199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199820 B 2 és 40 ‘C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk és a kapott oldatot 7,5 cm átmérőjűi oszlopban lévő 1500 g kovasavgélre öntjük. Először 3400 ml metilén-kloriddal eluálunk és a megfelelő eluátumot félretesszük; ezt követőén 5000 ml metilén-kloriddal eluálunk és a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 'C-on szárazra bepároljuk. 95,8 g 3-(4-nitro- fenil)-2-buténsav-etilésztert kapunk barna olaj alakjában. Infravörös színképe (max. cm-’-ben): 1720 és 1130 (COOC2H5), 1525 és 1345 (aromás -NO2), 1635 (konjugált kettős kötés). 21. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 6,7 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 6,5 g 3-(4- amino-fenil)-l-metoxi- butánból kiindulva, ciklohexánból való átkristályosítás után 7,5 g 4-klór-5-[4- ( 1 -metoxi-3-butil)-fenil-amino]-1,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 95 ‘C-on olvad. A 3-(4-amino-fenil)-l-metoxi-butánt a következő módon állíthatjuk elő. 17,3 g l-metoxi-3-(4-tritil-amino-fenil)-butánnak 5,3 ml tömény sósavat (d= 1,19) tartalmazó 350 ml etanollal készült szuszpenzióját körülbelül 20 ‘C-on 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 1500 ml desztillált vízbe öntjük és a kapott elegyet 4 n vizes sósavval 2 pH-értékre savanyítjuk, majd 3 ízben összesen 750 ml etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 4 n vizes nátrium-karbonát-oldattal 9 pH-értékre lúgosítjuk, majd 2 ízben összesen 400 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 40 ”C-on szárazra bepároljuk. 6,6 g 3- (4-amino-fenil)-l-metoxi-butánt kapunk, narancsszínű olaj alakjában. Rf-értéke: 0,5 (kovasavgél vékonyrétegen kromatografálva és 90:10 tf. arányú metilén-klorid és etilacetát eleggyel eluálva). Az l-metoxi-3-(4-tritil-amino-fenil)-butánt úgy állíthatjuk elő, hogy 1,8 g nátrium-hidridet körülbelül 20 *C-on hozzáadunk 27,7 g 3-(4-tritil-amino-fenil)butanolnak és 11,4 g metil-jodidnak 40 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 20 ‘C körül keverjük, majd csökkentett nyomáson (100 kPa) ás 100 ‘C-on szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 4 ízben összesen 400 ml desztillált vízzel mossuk, 20 ‘C körül levegőn szárítjuk, majd 75:25 tf. arányú izopropil-éter és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 17,3 g l-metoxi-3- (4-tritil- amino-fenil)-butánt kapunk, amely 141 ‘C-on olvad. A 3-(4-tritil-amino-fenil)-butanolt a következő módon állíthatjuk elő. 35,2 g 3-(4-tritil-amino-fenil)-vajsav-etil-észtemek 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát részletekben hozzáadjuk 5,1 g kálium-bórhidrid és 4 g lítium-klorid 80 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 20 ‘C körül. Ezuztán a reakcióelegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 10 ‘C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 70 ml desztillált vizet, majd 10 ml tömény sósavval (d=l,19) 3 körüli pH-értékre savanyítjuk, ezt követően 15 ml 3,3 n vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 40 *C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 110 ml petroléterrel mosva és 2,7 kPa nyomáson szárítva 27,7 g 3-(4- tritil-amino-fenil)-butanolt kapunk, amely 114 ‘C-on olvad. A 3-(4-tritil-amino-fenil)-vajsav-etil-észtert a következő módon állíthatjuk elő. 10,1 g trietil-aminnak 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 30 "C körüli részletekben hozzáadjuk 20,2 g 3-(4-amino-fenil)- vajsav-etil-észtemek és 28,8 g trifenil-metil-kloridnak 80 ml dimetil-foimamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 20 ‘C körül keverjük, majd 1000 ml desztillált vízbe öntjük. A kapott emulziót 350 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium- szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 0,2 kPa nyomáson és 60 ‘C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 60 ml metanollal mosva és szárítva 35,2 g 3-(4-tritil-amino-fenil)-vajsav-etil-észtert kapunk, amely 130 °C-on olvad 22. példa A 17. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 12,9 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 15,3 g 4-amino-benzil-karbamidsav- terc-butil-észterből kiindulva 25,3 g 4-(4-klór-3-oxo-l,2-ditiol- 5-il-amino)benzil-karbamidsav-terc-butilésztert kapunk, amely 80 °C-on olvad. Az amin-funkcióról a védőcsoport eltávolítását a következő módon végezzük. Az előzőekben kapott 4-(4-klőr-3-oxo-l ,2-ditiol-5-il- amino)-benzil-karbamidsav-terc-butil-észterhez részletekben 30 perc alatt 250 ml 2 n sósavat adunk ecetsavban. A kapott szuszpenziót 6 óra hosszat körülbelül 20 *C-on keverjük, majd az oldatlan terméket kiszűrjük, 3 ízben összesen 120 ml izopropil- éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson szárítjuk. Vízből valói átkristályosítás után 5,4 g 5-(4-amino-metil-fenil-amino)-4- klór-1,2- ditiol-3-on-hidrokloridot kapunk, amely 291 ‘C-on olvad. A 4-amino-benzil-karbamidsav-terc-butil-észtert 18,1 g (4-nitro- benzil)-karbamidsav-terc-butil-észternek 650 ml etanolban 0,75 g 10 %-os palládiumszén jelenlétében körülbelül 105 kPa nyomáson és 25 °C-on 45 percig való katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomáson és 40 *C-on szárazra bepároljuk. 15,4 g 4-amino-benzil- karbamidsav-tercbutilésztert kapunk, amely 77 ‘C-on olvad. A (4-nitro-benzil)-karbamidsav-terc-butil-észtert úgy állíthatjuk elő, hogy 14,2 g di(terc-butil)-dikarbonátnak 35 ml etil- acetáttal készült oldatát 30 perc alatt hozzáadjuk 12,3 g 4- nitro-benzil-amin-hidrokloridnak 6,6 g trietil-amint tartalmazó 65 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 16 óra hosszat 20 °C körül keverjük, majd 100 ml desztillált vízbe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 40 ‘C-on szárazra bepároljuk. 15,7 g (4-nitro-benzil)-karbamidsav-terc-butil-észtert kapunk, amely 110 ‘C-on olvad. 23. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 104,5 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 132,2 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
