199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199820 B 2 átkristályosítva 4,9 g 4-klór-5-(N-metil-4- ciklopentil-fenil-amino)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 73 *C- on olvad. 8. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 9,4 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 10,8 g 2-(4-amino-fenil)-l,3- ditiolánból kiindulva, majd dimetil-formamid és víz 9:10 tf. arányú elegyéből átkristályosítva 10,1 g 4-klór-5-[4-(l,3- ditiolán-2-il)fenil-amino]-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 198 "C-on olvad. A 2-(4-amino-fenil)-l,3-ditiolánt a következő módon állíthatjuk elő. 22,7 g 2-(4-nitro-fenil)-l,3-ditiolánnak és 42 g vaspornak 20 % vizet tartalmazó 250 ml etanollal készült szuszpenziójához 60 °C-on keverés közben 3 ml tömény sósavat (d=l,19) adunk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd forrón szűrjük és szüredéket 2,7 kPa nyomáson és 50 *C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 250 ml metilén-kloridban feloldjuk és a kapott oldatot 100 ml 0,3 n vizes nátrium- karbonát-oldattal, majd 2 ízben összesen 100 ml desztillált vízzel mossuk, ezt követően magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 80 ‘C-on szárazra bepároljuk. 18 g 2-(4-amino-fenil)-l,3-ditiolánt kapunk, amely 69 ‘C-on olvad. A 2-(4-nitro-fenil)-l,3-ditiolánt úgy állíthatjuk elő, hogy 75,5 g 4-nitro-benzdaldehidnek 65,8 g 1,2-etánditiolt és 5 ml bór- trifluor-eterátot tartalmazó, 500 ml metil-ciklohexánnal készült szuszpenzióját 3,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, miközben a képződött vizet azeotróp desztillálással elkülönítjük. Ezután a kapott oldatot 20 "C körül lehűtjük, az oldatlan terméket kiszűijük, két ízben összesen 100 ml metilciklohexánnal mossuk, majd 500 ml metilén-kloridban feloldjuk. A kapott oldatot 2 ízben összesen 500 ml n vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 3 ízben összesen 600 ml disztillált vízzel mossuk, magnézium- szulfáton bepároljuk. 112 g 2-(4-nitro-fenil)-l,3-ditiolánt kapunk, amely 78 ‘C-on olvad. 9. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 66,1 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 69,2 g 4- amino-benzaldehid- szemikarbazonból kiindulva, metanolból való átkristályosítás után 53,1 g 4-klór-5- (4-szemikarbazono-metil-fenil-amino)-1,2-ditiol- 3- ont kapunk, amely 193 "C-on olvad. A 4-amino-benzaldehid-szemikarbazont úgy állíthatjuk elő, hogy 104 g 4-nitro-benzaldehid-szemikarbazont etanolban 3 %-os palládiumszén jelenlétében 25 ‘C körül és körülbelül 100 kPa nyomáson 2 óra hosszat katalitikusán hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomáson és 60 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml etanollal mossuk; 2,7 kPa nyomáson való szárítás után 69,3 g 4-amino-benzaldehid- szemikarbazont kapunk, amely 124 *C-on olvad. 10. példa A 9. példában leírtak szerint járunk el, majd az aldehid-funkció védőcsoportját a következő módon távolítjuk el. 36,4 g 4-klór-5-(4-szamikarbazono-metil-fenil-amino)-l,2-ditiol- 3-onnak és 138,2 g rézszulfát-pentahidrátnak 1850 ml metanol, 1850 ml tetrahidrofiirán és 3700 ml desztillált víz elegyével készült oldatát 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót 5000 ml etil-acetátba öntjük és a vizes fázist leöntjük. A szerves fázist összesen 3000 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50 ‘C-on szárazra bepároljuk. 22,8 g maradékot kapunk, amelyet 100 g kovasavgéllel abszorbeáltatunk; a kapott elegyet 5,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 600 g kovasavgélre juttatjuk. Először 6000 ml metilén-kloriddal eluálunk és a megfelelő eluátumot félretesszük. Ezután 7000 ml metilén- kloriddal eluálunk és a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 *C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítva 6,5 g 4-tíór-5-(4-formil-fenil-amino)-1,2- ditiol-3-ont kalpunk, amely bomlás közben 218 ‘C-on olvad. 11. példa 5,7 g 4-klór-5-(4-formil-fenil-amino)-l,2-ditiol-3- onnak 0,2 g p- toluol-szulfonsavat és 1,43 g etilénglikolt tartalmazó, 600 ml kloroformmal készült szuszpenzióját 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a képződött vizet azeotróp desztillálással eltávolítjuk. Körülbelül 20 ‘C-ra való lehűtés után a reakcióelgyet 100 ml desztillált vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson és 40 ‘C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot metanolból átkristályosítva 2,8 g 4-klór-5-[4-(l,3-dioxolán-2-il)-fenil- aminol]-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 168 °C-on olvad. 12. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 4,88 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 4,8 g 4-aminodifenil-aminból kiindulva, acetontrilből való átkristályosítás után 4,9 g 4-klór- 5-(4-fenil-amino-fenil-amino)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 186 ‘C-on olvad. A 4-amino-difenil-amint 6,8 g 4-nitro-difenil-aminnak etanolban 0,3 g 10 %-os palládiumszén jelenlétében körülbelül 25 ‘C-on és 100 kPa nyomáson 1 óra hosszat való katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomáson és 50 ‘C-on szárazra bepároljuk. 5,8 g 4-amino- difenil-amint kapunk, ibolyaszínű olaj alakjában. Rf-értéke: 0,50, (kovasavgél vékonyrétegen kromatografálva; eluálószer metilén-klorid és etil-acetát 90:10 tf. arányú elegye). 13. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 30 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 21 g 4-amino-sztrirolból kiindulva, acetonitrilből való átkristályosítás után 6,4 g 4-klór-5-(4- vinil-fenil-amino)-l,2- ditiol-3-ont kapunk, amelyet 185 *C-on olvad. A 4-amino-sztirolt A.M. Shur és N.A. Barba módszere szerint állíthatjuk elő (Chem. Abstr. 64, P 3383 h). 14. példa A 13. példában leírtak szerint eljárva, de 4-amino-sztirol helyen 4-(propen-2-il)-anilint használva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
