199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199820 B 2 elegyet 20 óra hosszat körülbelül 20 *C-on keverjük, majd 80 ml desztillált vizet folyatunk hozzá. A kapott emulziót 2 ízben összesen 160 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton szántjuk, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson és 40 'C-on bepároljuk. A kapott terméket 50 ml metilén-kloridban feloldjuk és az oldatot 4,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 300 g alumínium-oxid gélre visszük. Először 300 ml metilén-kloriddal eluálunk, a kapott eluátumot félretesszük. Ezután 500 ml metilén-kloriddal eluálunk és megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott terméket 18 ml acetonitrilből átkristályosítva 3,6 g 4-klór-5-(4-ciklobutil-fenil-amino)-1,2- ditiol-3-ont kapunk, amely 100 °C-on olvad. A 4-ciklobutil-anilint 14 g 4-(l-hidroxi-ciklobutil)anilinnak 70 ml etanolban 4,3 g 10 %-os palládiumszén jelenlétében 310 kPa nyomáson és körülbelül 20 "C-on 20 óra hosszat való hidrogénezésével állítjuk elő. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomásonn és 40 "C-on szárazra bepároljuk, majd a kapott terméket 20 ml metilén-kloridban feloldjuk és a kapott oldatot 3,4 cm átmérőjű oszlopban lévő 300 g alumíniumoxid gélre visszük. 200 ml 70:30 tf. arányú metilén-klorid és ciklohexán eleggyel eluálunk, és a kapott eluátumot félretesszük. Ezután 500 ml fenti eluálószerrel eluálunk, a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. 5,5 g 4- ciklobutil-anilint kapunk barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,5 (alumíniumoxid vékonyrétegen metién-klorid és ciklohexán 70:30 tf. arányú elegyével futtatva). A 4-(l-hidroxi-ciklobutil)-anilint a következő módon állíthatjuk elő. 31,6 g 4-bróm-N,N-bisz(trimetilszililj-anilint 100 ml etil- éterben oldva 24 óra hosszat 20 "C körüli hőmérsékleten hexánnal készült 62 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldattal kezelünk. A kapott oldathoz -10 "C-on hozzáadjuk 7 g ciklobutanonnak 70 ml etil- éténél készült oldatát, majd 2 óra hosszat 20 "C körül keverjük. Ezután a reakcióelegyet 210 ml 10 %-os vizes ammónium-klorid- oldattal hidrolizáljuk. A szerves fázist 100 ml 2n vizes sósavval extraháljuk: a vizes fázist 2 ízben összesen 100 ml etil-éterrel mossuk, majd 4 n vizes nátrium-karbonát-oldattal 8 pH-értékre lúgosítjuk. A kapott emulziót 100 ml etil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist 2 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. 14 g 4-(lhidroxi-ciklobutil)-anilint kapunk, barna olaj alakjában. Rf-értéke: 0,36 (kovasavgél vékonyrétegen kromatografálva 95:5 arányú metilén-klorid és metanol eleggyel). 3. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 11,2 g 4,5- diklór-1,2-ditiol-3-onból és 10,6 g 4-ciklopentil-anilinből kiindulva, etanolból való átkristályosítás után 14,8 g 4-klór-5- (4-ciklopentil-fenil-amino)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 119 "C- on olvad. A 4-ciklopentil-anilint P.V. Hai és N.P. Buu-Hoi és N.D. Xoung módszere szerint állíthatjuk elő [J. Org. Chem. 23, 39 (1958)]. 4. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 5,6 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 4,9 g 3- ciklopentil-anilinből kiindulva 9,8 g olajos nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 50 ml metilén-kloridban feloldjuk és az oldatot 3,8 cm átmérőjű oszlopban lévő 200 g-nyi kovasavgélre visszük. Először 600 ml metilén-kloriddal eluálunk és a kapott eluátumot félretesszük. Ezután 1800 ml metilén-kloriddal eluálunk és a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott terméket etil-acetát és izopropil-éter 1:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 4 g 4-klór-5-(3-ciklopentil-fenilamino)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 74 "C-on olvad. A 3-ciklopentü-anilint a 2. példában a 4-ciklobutil-anilin előállítására leírtakkal analóg módon eljárva állíthatjuk elő. 34 g 3-bróm-N,N-bisz(trimetil-szilil)-anilinből és 9.1 g ciklopentanonból kiindulva 5 g 3-ciklopentilanilint kapunk sárga olaj alakjában, amelyet az előző szintézisben közvetlenül felhasználhatunk. 5. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva de 9,4 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 8,8 g 4- ciklohexil-anilinből kiindulva, acetontrilből való átkristályosítás után 11 g 4-klór- 5-(4-ciklohexil-fenilamino)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 160 "C-on olvad. 6. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 7,4 g 4,5- diklórl,2-ditiol-3-onból és 7,5 g 4-cikloheptil-anilinből kiindulva, acetonitrilből való átkristályosítás után 7,4 g 4- klór-5-(4-cikloheptil-fenilamino)-l,2-ditiol-3-ont-kapunk, amely 160 "C-on olvad. A 4-cikloheptil-anilint a 2. példában a 4-ciklobutil-anilin előállítására leírtakkal analóg módon eljárva állíthatjuk elő. 22,2 g 4-bróm-N,N-bisz(trimetil-szilil)-anilinből és 7,9 g cikloheptanonból kiindulva 9,7 g 4-cikloheptil-anilint kapunk barna olaj alakjában, amely az előző szintézisben közvetlenül felhasználható. 7. példa 15,6 g 4-klór-5-(4-ciklopentil-fenil-amino)-l,2-ditiol-3-onnak - készült a 3. példában leírt módon - 200 ml acetontrillel készült szuszpenziójához 4,1 g nátrium-metilátot adunk, majd a szuszpenziót 1 óra hosszat 20 °C körül keverjük. Ezután hozzáadunk 12.1 g metil-jodidot, és 20 óra hosszat 20 °C körül keverjük. A reakcióelegyet lassan 2000 ml desztillált vízhez adjuk, majd 1 ízben 500 ml, ezt követően 2 ízben összesen 500 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szüljük és 2,7 kPa nyomáson és 60 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott olajos maradékot 30 ml metilén-kloridban oldjuk és a kapott oldatot 4,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 330 g kovasavgélre öntjük. Először 500 ml metilén-kloriddal eluálunk és a kapott eluátumot félre tesszük. Ezután 700 ml metilén-kloriddal eluálunk és a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott terméket 50 ml ciklohexánból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4