199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199820 B 2 metil-izobutil-ketonból átkristályosítva, 4,65 g 4-klór-5-(3-piridiI-amino)-l,2-ditiol-3- ont kapunk, amely 235 "C-on olvad. 41. példa 28,2 g 2-amino-piridin, 57,3 g nitrilo-trisz(2-propanol)- és 1,5 g 4-dimetil-amino-piridin 1200 ml acetonnal készült oldatához keverés közben körülbelül 0 "C-on 56,1 g 4,5-diklór-1,2-ditiol-3- ont adunk. A reakcióelegyet 17 óra hosszat körülbelül 0 °C-on keverjük, majd a képződött oldatlan terméket kiszűrjük, 2 ízben összesen 100 ml acetonnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 10 cm átmérőjű oszlopban lévő 1500 g kovasavgélre visszük. Először 12,6 liter metilén-kloriddal eluálunk, a megfelelő eluátumot félretesszük. Ezután 1200 ml 90:10 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk és a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 170 ml ecetsavból átkristályosítva 2,84 g 4-klór-5- (2-pirídil-amino)- 1,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 248 "C-on olvad. 42. példa 28.8 g 6-amino-kinolinnak és 38,2 g nitrilo-trisz(2- propanol)-nak 1000 ml acetonnal készült oldatához 5 °C körüli hőmérsékleten 37,4 g 4,5-diklór-l,2-ditiol-3-ont adunk, és a reakcióelegyet 70 óra hosszat körülbelül 5 "C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomáson és 70 "C-on szárazra bepároljuk, majd a maradékot 2000 ml metilén-klorid és 2000 ml desztillált víz elegyében felvesszük. A kapott szuszpenziót egy óra hosszat körülbelül 20 "C-on keverjük, és az oldatlan maradékot kiszűrjük. A szűrletet dekantáljuk és a szerves fázist 1500 ml desztillált vízzel mossuk, derítőszén jelenlétében magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük és 2,7 kPa nyomáson, valamint 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 800 g kovasavgélre visszük. Először 7200 ml 90:10 tf. arányú metilén- klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk és a megfelelő eluátumot félretesszük. Ezután 2400 ml 75:25 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk és a megfelelő eluátumot ismét félretesszük. Végül 16000 ml 60:40 tf. arányú metilén-klorid és etilacetát eleggyel eluálunk; a megfelelő eluátumot 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 3000 ml 80:20 tf. arányú acetonitril és metilén-klorid elegyből átkristályosítva 15 g 4-klór-5-(6-kinolil-amino)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 232-234 °C olvad. 43. példa 28.8 g 5-amino-izokinolinnak és 38,2 nitrilotrisz(2-propanol)- nak 1000 ml acetonnal készült oldatához 5 "C-on 37,4 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-ont adunk, és a reakcióelegyet körülbelül 5 "C-on 48 óra hosszat keverjük. A képződött oldatlan terméket kiszűrjük és 3 ízben összesen 600 ml acetonnal mossuk. A szerves szűrleteket egyesítjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott maradékot 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 800 g kovasavgélre visszük. Először 11 liter 80:20 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk és a megfelelő eluátumot félretesszük. Ezután 3.6 liter 80:20 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel, majd 1800 ml 70:30 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel, végül 6,4 liter 50:50 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk; a megfelelő eluátumokat egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 900 ml ecetsavból átkristályosítva 10,5 g 4-klór-5- (5-izokinolil-amino)- l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely bomlás közben 251-253 "C-on olvad. 44. példa 18,8 g 8-amino-kinolinnak és 24,8 g nitrilo-trisz(2- propanol)-nak 650 ml acetonnal készült oldatához körülbelül 6 "C-on 24,4 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-ont adunk és a reakcióelegyet körülbelül 5 "C-on 24 óra hosszat keverjük. A képződött oldatlan terméket kiszűijük, 50 ml acetonnal mossuk, körülbelül 20 “C-on levegőn szárítjuk. A kapott terméket 1000 ml etanol és 2000 ml metilén- klorid elegyében felvesszük és a kapott szuszpenziót egy óra hosszat körülbelül 20 "C-on keverjük. Az oldatlan terméket kiszűrjük majd 20 “C körüli levegőn szárítjuk. 900 ml ecetsavból átkristályosítva 10,0 g 4-klór-5-(8-kinolil-amino)-l,2- ditiol-3- ont kapunk, amely 230 "C-on olvad. 45. példa 34 g 5-amino-kinolin, 45 g nitrilo-trisz(2-propanol) és 1 g 4- dimetil-amino-piridin 1000 ml acetonnal készült oldatához 0 "C-on 44,1 g 4,5-diklór-1,2-ditiol-3-ont adunk és a reakcióelegyet körülbelül 0 "C-on 88 óra hosszat keverjük. A képződött oldatlan anyagot kiszűrjük és 3 ízben összesen 15 ml acetonnal mossuk. A kapott terméket 10 cm átmérőjű oszlopban lévő 1500 g kovasavgélre juttatjuk. Először 8 liter 80:20 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk és a megfelelő eluátumot félretesszük. Ezután 9 liter 80:20 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel, majd 40:60 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk; a megfelelő eluátumokat egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 40 'C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 220 ml ecetsavból átkristályosítva 11,8 g 4-klór-5-(5- kinolil-amino)-l,2-ditiol-3-ont kapunk, amely bomlás közben 241-242 "C-on olvad. 46. példa 8 g 5-amino-indánnak és 11,2 g 4,5-diklór-1,2-ditiol-3-onnak 300 ml metanollal készült oldatához 6,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és a reakcióelegyet 24 óra hosszat körülbelül 20 "C-on keverjük. A képződött oldatlan terméket kiszűrjük és a szüredéket a kloridionok eltűnéséig desztillált vízzel mossuk, majd 20 °C körüli levegőn szárítjuk. A szűrletet 2.7 kPa nyomáson és 40 "C- on szárazra bepároljuk, majd a maradékot 250 ml metilén-kloridban felvesszük. A kapott oldatot 4 ízben összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, derítőszén jelenlétében magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot a fent leírt módon elkülönített oldatlan termékkel egyesítjük és 190 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 14,0 g 4-klór-5-(5-indanil-amino)-l,2-ditiol- 3-ont kapunk, amely 150-152 "C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
