199820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-anilino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 199820 B 2 47. példa 17,4 g 6-amino-kinoxalinnak és 22,9 g nitrilotrisz(2-propanol)- nak 600 ml acetonnal készült oldatához körülbelül 5 “C-on 22,5 g 4,5-diklór-l,2-ditiol-3-ont adunk és a reakcióelegyet 48 óra hosszat körülbelül 5 "C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomáson és 70 °C-on szárazra bepároljuk, a kapott maradékot a kloridionok eltűnéséig desztillált vízzel mossuk, majd körülbelül 20 "C-on levegőn szántjuk. A kapott terméket 8 cm átmérőjű oszlopban lévő 1000 g kovasavgélre juttatjuk. Sorban 6000 ml metilén-kloriddal, 4200 ml 95:5 tf. arányú metilénklorid és etil-acetát eleggyel, 4000 ml 90:10 tf. arányú metilén-kloird és etil-acetát eleggyel, 2000 ml 85:15 tf. arányú metilén-kloird és etil-acetát eleggyel, 2250 ml metilén-klorid és etil-acetát eleggyel, 2250 ml metilén-klorid és etil-acetát 80:20 tf. arányú elegyével és végül 2000 ml 75:25 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk; a kapott megfelelő eluátumokat félretesszük. Ezt követően 7200 ml 60:40 tf. arányú metilén- klorid és etil-acetát eleggyel, majd 2600 ml 50:50 tf. arányú metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálunk: a megfelelő eluátumokat egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 400 ml ecetsavból átkristályosítva 10 g 4-klór-5-(6- kinoxalinil-amino)-l,2-ditiol-3-ont-kapunk, amely 244 "C-on olvad. 48. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 5,64 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 6,7 g 2-(4-amino-fenil)-butiramidból kiindulva, metanolból való átkristályosítás után 2 g 2-[4-(4- klór-3-oxo-l,2- ditiol-5-il)-amino-fenil]-butiramidot kapunk, halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 196 °C. A 2-(4-amino-fenil)-butiramidot a 32. példában leírtakkal analóg módon a 2-(4-amino-fenil)-propionamid előállítására megadottak szerint állíthatjuk elő 6,95 g 2-(4-nitro-fenil)-butiramidból kiindulva; 6,7 g 2-(4-amino-fenil)-butiramidot kapunk fehér por alakjában, amely 126 "C-on olvad. A 2-(4-nitro-fenil)-butiramidot a 32. példában a 2-(4-nitro- fenil)-propionamid előállítására megadottakkal analóg módon eljárva 19-g 2-(4-nitro-fenil)butironitrilből kiindulva állíthatjuk elő; 6,95 g 2-(4- nitro-fenil)-butiramidot kapunk bézsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 139 "C. A 2-(4-nitro-fenil)-butironitrilt E. Fourneau és G. Sandulesco módszere szerint állíthatjuk elő [Bull. Soc. Chim. France, 41, 450 (1927)]. 49. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 12,7 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 10,3 g (4-amino-fenil)-acetamidból kiidnulva, ecetsavból való átkristályosítás után 12,7 g 4-[(4- klór-3-oxo-l,2- ditiol-5-il)-amino]-fenil-acetamidot kapunk sárga kristályok alakjában; olvadáspontja : 230 "C. A (4-amino-fenil)-acetamidot a 32. példában leírtakkal a 2-(4- amino-fenil)-porpionamid előállításával analóg módon eljárva, de 18 g (4-nitro-fenil)-acetonitrilből kiindulva állíthatjuk elő. 11 g (4-amino-fenil)-acetamidot kapunk, bézsszínó kristályok alakjában; olvadáspontja 156 *C. 50. példa Az 1, példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 7,13 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 6,26 g 3-(4-amino-fenil)- propionamidból kiindulva, dioxánból való átkristályosítás után 2,85 g 3-[4-(4-klór-3- oxo-l,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]- propionamidot kapunk sárga por alakjában, amely 197 “C-on olvad. A 3-(4-amino-fenil)-propionamidot 30,4 g 4-nitrocinnamidnak 450 ml metanolban 1,6 g 5 %-os palládiumszén jelenlétében körülbelül 30 "C-on és 100 kPa nyomáson 3 óra hosszat való katalitikus hidrogénezésével állítottuk elő. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegyet 2,7 kPa nyomáson és 40 "C-on szárazra bepároljuk. 24,8 g 3-(4-amino-fenil)-propionamidot kapunk fehér kristályok alakjában, amely 134 "C-on olvad. A 4-nitro-cinnamidot L. Chiozza módszere szerint állíthatjuk elő [Ann. Chim. Phys. 39, (3) 196 (1853)]. 51. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 8,9 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 8,5 g 2-(4- amino-fenil)-N,N-dimetil- acetamidból kiindulva, 83:17 tf. arányú etil-acetát és etanol elegyéből való átkristályosítás után 4,7 g 2-[4-(4-klór-3-oxo- 1,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]-N,N-dimetil-acetamidot kapunk sárga por alakjában, amely 165 “C-on olvad. A 2-(4-amino-fenil)-N,N-dimetil-acetamidot a 32. példában a 2-(4- amino-fenil)-propionamid előállítására leírtakkal analóg módon, de 10,2 g NJM-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-acetamidból kiindulva állíthatjuk elő; 8,6 g 2-(4-amino-fenil)-NJ4-dimetil-acetamidot kapunk barna por alakjában, amely 103 "C-on olvad. Az N,N-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-acetamidot H.J. Taverne módszere szerint állíthatjuk elő [Rec. Trav. Chim. des Pays-Bas, 16, 38 (1897)]. 52. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 11,4 g 4,5- diklór-l,2-ditiol-3-onból és 10,9 g 2-(4-amino-fenil)-2-metil- propionamidból kiindulva, ecetsavból valló átkristályosítás után 6,2 g 2-[4-(4- klór-3-oxo-l,2-ditiol-5-il)-amino-fenil]-2-metil- propionamidot kapunk sárga por alakjában, amely 193 “C-on olvad. A 2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionamidot a 32. példában a 2-(4- amino-fenil)-propionamid előállítására leírtakkal analóg módon, de 28,4 g 2-metil-2- (4-nitro-fenil)-propionamidból kiindulva állítjuk elő; 23,9 g 2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionamidot kapunk, fehér por alakjában, amely 124 "C-on olvad. A 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionamidot a 32. példában a 2-(4- nitro-fenil)-propionamid előállítására leírtakkal analóg módon, de 39,3 g 2-metil-(4-nitrofenil)-propionitrilből kiindulva állítjuk elő; 28,8 g 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionamidot kapunk fehér kristályok alakjában, amely 104 “C-on olvad. A 2-metil-(4-nitro-fenil)-propionitrilt a következő módon állíthatjuk elő. 180 ml 93 %-os vizes salétromsav oldatához körülbelül 0 "C-on 50 perc alatt részletekben, körülbelül 39,6 g 2-metil-2-fenil- propionitrilt adunk. A reakcikóelegyet 20 óra hosszat körülbelül 20 “C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, 5 ízben 100 ml desztillált vízzel mossuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
