199819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kumarin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199819 B 2 sav-etilésztert adunk; az elegyet fokozatosan, állandó keverés közben forráspontig melegítjük, majd 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 300 ml toluolban oldjuk és vízzel mossuk. A toluolos réteget elkülönítjük és n sósavoldattal extraháljuk; a vizes savas fázist elkülönítjük és nátrium-hidrogénkarbonáttal meglugosítjuk. Az így kapott szuszpenziót leszóljuk, a csapadékot vákuumba megszárítjuk, majd toluollal felvesszük és gázalakú hidrogén-ldorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott {3-[2-(dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil- metil)-8-klór-kumarin-7-il ) -oxi-ecetsav-etilészterdihidroklorid 182°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,62. 19. példa 3-[2-(Dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil--metil)-7-alliloxi-8-klór-kumarin-hidroklorid 16 g 3-[2-(dietil-aminot-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)- -7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml acetont, 10,8 g kálium- karbonátot és 4,8 g allil-bromidot adunk. A továbbiakban a 18. példában leírt eljárást követjük a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük és etanolos oldatból, etil-éter hozzáadásval átkristályosítjuk; a kristályokat leszűijük és megszárítjuk. Az így kapott 3-[2-(dietil-aminoetil)]-4-metil-6- (4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-8-klórkumarin-hidroklorid 150 °C-on olvad; Rf (szilikagélrétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,35. 20. példa 2- {3-[2-(Dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4- -morfolinil-metil)-8-klór-kumarin-7-il} -oxi-2-metil-propionsav-etilészter-dihidroklorid 16 g 3-[2-(dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7- hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml toluolt és 1 g nátrium-hidridet adunk, majd az elegyet állandó keverés közben, fokozatosan 60°C hőmérsékletre melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és 7,6 g a-bróm-etilésztert adunk a szobahőmérsékleten tartott oldathoz. 48 óra múlva 300 ml toluolt adunk a reakcióelegyhez és a szerves oldószeres oldatot vízzel mossuk. Az elkülönített toluolos fázist n sósavoldattal extraháljuk, a vizes savas oldatot elkülönítjük, nátrium-karbonáttal meglugosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletból az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot toluollal felvesszük és gázalakú hidrogénbevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidroklordot. A csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 2-{3-[2-(dietil-amino- etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-klór-kumarin-7-il)-oxi-2- metil-propionsav-etilészter-dihidroklorid 148'C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,51. 21. példa 4-Metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór--kumarin-hidroklorid 20 g 4-metil-7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml etanolt, 16,5 g morfolint és 8 g 35%-os vizes formaldehid oldatot adunk. Az elegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, állandó keverés közben, majd 12 óra hosszat állni hagyjuk és az így kapott szuszpenziót leszűrjük. A csapadékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot 10%-os vizes ecetsavoldattal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és n sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes sósavas fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítjuk, a kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk és etil— acetáttal felvesszük. Gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot; a csapadékot elkülönítjük, metanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6-(4-morfolinil- metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidrokloridot 227°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,80. 22. példa 4-Metil-6-(dietil-amino-metil)-7-hidroxi-8-klór--kumarin-hidroklorid 21 g 4-metil-7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 180 ml etanolt, 20 ml kloroformot, 9,5 g dietil-amint és 11,2 g 35%-os vizes formaldehid oldatot adunk. Az elegyet állandó keverés közben 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az etanolt és a kloroformot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán, etil-acetát és metanol 7:3:1 arányú elegyében oldjuk, majd az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, majd ugyanezzel az oldószer eleggyel eluálunk. Az eluátumból 4-metil-6- -(dietil-aminometil)-7-hidroxi-8-klór-kumarint kapunk. Ehhez etil— acetátot adunk és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A csapadékot elkülönítjük, etil-acetátból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6-(dietil-amino- metil)7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidroklorid 202“C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,67. 23. példa 4-Fenil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór--kumarin-hidroklorid 20 g 4-fenil-7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml etanolt, 12,1 g morfolint és 4,2 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet állandó keverés közben 96 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 12 óra hosszat állani hagyjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot n sósavoldatban oldjuk és az oldatot diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatból az oldószert elpárologtatjuk és a csapadékot etil-acetátból átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és margszárítjuk. Az így kapott 4-fenil- 6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidroklorid 225"C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,79. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
