199819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kumarin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199819 B 2 24. példa 3- [2-(Diètil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-metoxi-8-klór-kumarin-dihidroklorid 24,5 g 3-[2-(dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)- 7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml toluolt és 1,6 g nátrium-hidroxidot adunk, az elegyet állandó keverés közben, fokozatosan 60’C hőmérsékletre melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és a 80“C hőmérsékleten tartott oldathoz 7,5 g dimetil-szulfatot adunk. Az elegyet 48 óra hosszat állni hagyjuk, majd 300 ml toluolt adunk hozzá és a szerves oldószeres elegyet vízzel mossuk. Az elkülönített toluolos oldatot n sósavoldattal extraháljuk, a vizes savas fázist elkülönítjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk és toluollal felvesszük, majd gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, a kritályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 3-[2(dietil-amino- etil)]-4-metil-6(4-morfolinil-metil)-7-metoxi-8-kIór-kumari n- dihidroklorid 181°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 : arányú elegyével): 0,41. 25. példa 4- Metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidroklorid 30 g 4-metil-7-hidroxi-8-klór-kumarinhoz 200 ml etanolt, 38,2 g 33%-os vizes dimetil-amino-oldatot és 8,5 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet állandóan keverés közben 72 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A tobábbiakban a 8. példában leírt eljárást követjük a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6- (dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8- klór-kumarin-hidroklorid 238”C- on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,27. 26. példa 4.8- Dimetil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-kumarin-hidroklorid 30 g 4,8-dimetil-7-hidroxi-kumarinhoz 300 ml etanolt, 50 ml kloroformot, 27,1 g 33%-os vizes dimetil-amin-oldatot és 6 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, állandó keverés közben. Az etanolt és a kloroformot ezután vákuumban elpárologtatjuk; a továbbiakban a 13. példában leírt eljárást követjük a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük és 95%-os etanolból átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4,8-dimetil-6(dimetil-amino-metil)-7- hidroxi-kumarin-hidroklorid 252 °C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,77. 27 27. példa 4.8- Dimetil-6(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-kumarin-hidroklorid 30 g 4,8-dimetil-7-hidroxi-kumarinhoz 300 ml 85 %-os vizes etanolt, 13,8 g morfolint és 4,8 g paraformaldehidet adunk. Ezt az elegyet állandó keverés közben 96 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 5 "C hőmérsékletre hűtjük és 12 óra hosszar áallni hagyjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk, etil-acetáttal felvesszük és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4,8-dimetil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-kumarin- hidroklorid 238 “C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,84. 28. példa 4-Fenil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil--kumarin-hidroklorid 18 g 4-fenil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 250 ml etanolt, 23,4 g 18,4 %-os vizes dimetil-amin-oldatot és 5,6 g 35 %-os vizes formaldehidoldatot adunk. Az elegyet állandó keverés közben 60 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A továbbiakban a 8. példában leírt módon dolfozunk a hidroklorid leválasztásáig. A csapadékot elkülönítjük és 95 %-os etanolból átkristályosítjuk, a kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-fenil-6- (dimetilamino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 199 *C- on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,82. 29. példa 4-Metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid előállítása Claisen reakcióval 1 mól 4-metil-7- metoxi-kumarint 1 mól paraformaldehiddel és hidrogénkloriddal az I. Org. Chem. 25, 1713 (1960) közleményben leírt eljárás szerint reagáltatunk, majd az így kapott 4-metil-6-klór-7-metoxi-kumarint toluolos oldatban, 6 óra hosszat 100 ”C hőmérsékleten dimetil-aminnal kezeljük és így 4-metil-6-(dimetil-amino-metil)- 7-metoxi-kumarint kapunk; ezt a vegyületet ismert módon demetilezve 4-metil-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-kumarinhoz jutunk, amelyet ekvimoláris mennyiségű allil-bromiddal alkilezünk, amikoris 4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-allil-oxi- kumarint kapunk. A fenti módon előállított 4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7- allil-oxi-kumarinhoz ekvimoláris mennyiségű dietil—anilint adunk és az elegyet 130 °C hőmérsékletre melegítjük, amikoris 4-metil- 6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-alliI-kumarin képződik. Ennek a vegyületnek a reakcióelegyéből sósavval leválasztott hidrokloridja 216 *C-on olvad; Rf (szilikagéklen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 tf. arányú elegyével): 0,16. 30. példa 4-Metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-acetil-kumain- hidroklorid előállítása Fries-reakcióval 4-Metil-6-(dimetil- amino-metil)-7-hidroxi-kumarint, amelyet a 29. példában leírt módon állítottuk elő, ecetsavanhidrid ekvimoláris mennyiségével acetilezzük és így 4-metil-6-(diemtil-amino-metil)-7-acetoxi- kumarint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
