199819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kumarin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199819 B 2 rikloridot. A csapadékot elkülönítjük, majd etanolos oldatból, etil—acetát hozzáadása útján átkristályosítjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk, az így kapott 2-[4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8- -allil-kumarin-7-il]-oxi-2-metil-propionsav-etilészterhidroklorid 191°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxid-oldat 130 : 25: 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,83. 12. példa 4-Metil-6-(l-pirrolidinil-metil)-7-hidroxi-8-allil--kumarin-hidroklorid 25 g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml abszolút etanolt, 8,3 g pirrolidint és 3,4 g paraformaldehidet adunk. A továbbiakban az 1. pélában leírt eljárást követjük, egészen a hidroklorid leválasztásáig. A kapón csapadékot elkülönítjük, eatanolból átkristályosítjuk, az elkülönítet kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6-(l- pirrolidinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 116"C- on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,62. 13. példa 4-Metil-6-(dietil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil--kumarin-hidroklorid 25 g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 350 ml etanolt, 8,9 g dietil-amint és 3,9 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet állandó keverés közben 60 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük és a kapott szerves oldószeres oldatot n sósavoldattal extraháljuk. Az elválasztott vizes savas kivonatot nátrium-hidrogénkarbonaáttal meglugosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A kapott csapadékot elkülönítjük, izopropanolból átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6- (dietil-amino-metil)-7- hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 188°C- on; Rf (szilikagél-rétegen kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 aranyú elegyével): 0,72. 14. példa 4-Metil-6-(l-piperidinil-metil)-7-hidroxi-8-allil--kumarin-hidroklorid 25 g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml etanolt, 9,9 g piperidint és 3,4 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet állandó keverés közben 96 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtó alkalmazásával, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. Ezután a 8. példában leírt módon dolgozunk tovább a hidrogénklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítítjük és etanolból átkristályosítjuk; a kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6-(l-piperidinil-metil)-7- hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 234°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,84. 15. példa 4-Metil-6-[(4-hidroxi-1 -piperidinil)-metil]-7- -hidroxi-8-allil- -kumarin-hidroklorid 30g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml etanolt, 14,1 g 4-hidroxi-piperidint és 4,2 g paraformaldehidet adunk. A továbbiakban a 8. példában leírt módon dolgozunk a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk; a kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6-[(4-hidroxi-l-piperidinil)- -metil]-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 252’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, ecetsav és víz 25 : 15 : 4 : 2 arányú elegyével): 0,55. 16. példa 4-Metil-6-[(3-hidroxi-l-piperidinil)-metil]-7--hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 30 g 4-metil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml etanolt, 14,1 g 3-hidroxi-piperidint és 4,2 g paraformaldehidet adunk. Az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, állandó keverés közben. Az etanolt ezután vákuumban elpárologtatjuk és a 13. példában leírt módon dolgozunk tovább a hidroklorid leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük, majd etanolból, etil-acetát hozzáadásával átkristályosítjuk; a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-metil-6-[(3-hidroxi-l- piperidin)-metil]-7-hidroxi-8- allil-kumarin-hidroklorid 184°C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, diklór-metán, etil-acetát és metanol 70 : 30 : 5 : arányú elegyével): 0,46. 17. példa 3-[2-(Ditel-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór- -kumarin-dihidroklorid 6,19 g 3-[2-(dietil-amino-etil)]-4-metil-7-hidroxi-8- klór- kumarinhoz 200 ml etanolt, 3,5 g morfolint és 1,7 g vizes 35%-os formaldehidoldatot adunk. Az elegyet állandó keverés közben 24 óra alatt forraljuk visszafolyató hűtó alkalmazásával, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, a kapott szuszpenziót leszűrjük és a szűrlétként kapott szerves oldószeres oldatot n sósavoldattal extrahájuk. Az elkülönített vizes savas fázist nátrium-hisrogén-karbonáttal meglugosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük és gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot A csapadékot elkülönítjük, 95%-os etanolból átkristályosítjuk, kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 3-[2-(dietil-amino- etil)]-4-metil)- 7-hidroxi-8-klór-kumarin-hidroklorid 174’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,56. 18. példa (3-[2-(Dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-klór-kumarin-7-il} -oxi-ecetsav-etilészter-dihidroklorid 18 g 3-[2-(dietil-amino-etil)]-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7- hidroxi-8-klór-kumarinhoz 300 ml acetont, 12,2 g kálium- karbonátot és 5,4 g klór-ecet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
