199819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kumarin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199819 B 2 ridet adunk. Az elegyet folytonos keverés közben 60'C hőmérsékletre melegítjük fokozatosan, majd 30 perces melegítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és a 60°C hőmérsékleten tartott oldathoz 5,9 g a-bróm-izovajsav- etilésztert adunk. 48 óra múlva 300 ml toluol adunk az reakcióelegyhez és a kapott szerves oldószeres oldatot vízzel mossuk. A toluolos oldatot elkülönítjük, vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A kapott csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, a kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 2-[4-metil-6-(4- morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-2-metil- propionsav-etilészter-dihiroklorid-17rC-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 ; 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,79. 7. péda 4-Fenil-6-(4-morfonilil-metil)-7-hidroxi-8-allil--kumarin-hidroklorid 20 g 4-fenil-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 200 ml 80%- os vizes etenolban 6,3 g morfolint és 6,2 g 35%-os vizes formaldehid oldatot adunk. A továbbiakban az 1. példában leírt eljárást követjük a hidroklorid-só leválasztásáig. A kapott csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk; a kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-fenil-6- -(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 208“C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroklorid-oldat elegyével): 0,87. 8. példa 4-Fenil-6- {[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinilj-metil} - -7-hidroxi-8- -allil-kumarin-dihidroklorid 15 g 4-fenil-7-hidroxi-8-alil- kumarinhoz 200 ml etanoiban 7 g l-(2-hidroxi-etil)-piperazint és 4,6 g 35%-os vizes formaldehid-oldatot adunk. Az elegyet 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, folytonos keverés közben. Az etanolt azután vákuumban elpárologtatjuk a reakcióelegyből, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és a kapott szerves oldószeres oldatot n sósavoldattal extraháljuk. Az elkülönített vizes savas oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítjuk. A képződött szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk és etil-acetátot adunk hozzá; gázalaku hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos dihidrokloridot. A kapott kristályokat elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, majd a leszűrt kristályokat megszárítjuk. Az így kapott 4-fenil-6-{[4-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinil]-metil ) - 7-hidroxi-8-allil-kumarin-dihidroklorid 250’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, ecetsav és víz 25 : 15: 4 : 2 : arányú elegyével): 0,74. 9. példa 4-Fenil-6-(4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-8-allil--kumarin-hidroklorid 20 g 4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml toluolt és 1,35 g nátrium-hidridet adunk. Az elegyet állandó keverés közben, fokozatosan 60”C-ra melegítjük, majd 30 perces melegítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és 6,4 g allil-bromidot adunk hozzá; 12 óra múlva 300 ml toulolt adunk a reakcióelegyhez és ezt a szerves oldószeres elegyet vízzel mossuk. Az elkülönített toluolos oldatot n sósavoldattal extraháljuk, a vizes kivonatot elkülönítjük, nátrium-karbonáttal meglugosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szürletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot toluollal felvesszük és gázalaku hidrogén-klorid bevezetése útján a kristályos hidrokloridot leválasztjuk. A kapott csapadékot etanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 4-fenil-6-(4-morfolinilmetil)-7- -alliloxi-8-allil-kumarin-hidroklorid 208“C- on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,87. 10. példa (4-Fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7--il]-oxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid 24 g 4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml toluolt és 1,6 g nátrium-hidridet adunk. Az elegyet állandó keverés közben, fokozatosan 60°C-ra melegítjük, majd 30 perces melegítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és 8 g klór-ecetsav-etilésztert adunk a 60°C hőmérsékleten tartott oldathoz. 24 óra múlva 300 ml toulolt adunk a reakcióelegyhez és a szerves oldószeres elegyet vízzel mossuk. Az elkülönített toluolos oldatot n sósavoldattal extraháljuk és a vizes savas oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítjuk. Az így képződött szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk és toluollal felvesszük, gázalakú hidrogén-klorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hidrokloridot. A kapott csapadékot elkülönítjük, etanolból átkristályosítjuk, majd a kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott [4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]oxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid 108’C-on olvad; Rf (szilikagél-rétegen, kloroform, metanol, víz és 32%-os ammónium-hidroxi-oldat 130 : 25 : 2,8 : 0,5 arányú elegyével): 0,88. 11. példa 2-[4-Fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-2-metil-propinsav-etilészter-hidroklorid 20 g 4-fenil-6- -(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarinhoz 300 ml toluolt és 1,35 g nátriumhidridet adunk. Az elegyet állandó keverés közben, fokozatosan 60°C-ra melegítjük; 30 perces melegítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és 60°C hőmérsékleten tartott oldathoz 11,7 g a-bróm-inzovajsav-etilésztert adunk. 72 óra múlva 300 ml toluolt adunk a reakcióelegyhez la a kapott szerves oldószeres elegyet vízzel mossuk. Az elkülönített toluolos oldatot n sósavoldattal extraháljuk és a vizes savas kivonatot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a csapadékot vákuumban megszárítjuk és toluollal felvesszük; gázalakú hidrogénklorid bevezetése útján leválasztjuk a kristályos hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
