199819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kumarin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 199819 B

2

A találmány tárgya eljárás új bázisos kumarinszármazékok, mégpedig az (I) általános képletű új vegyületek - ebben a képletben

Rt jelentése halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport;

R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoport;

R3 és R4 jelentése azonos, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R3 és R4 egy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkilénláncot képez, amely egy szénatomja helyett egy oxigénatomot vagy -NH- vagy -NR- csoportot tartalmazhat; az utóbbi képletben R jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;

Ró jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino- (1-4 szénatomos)-alkil-csoport;

és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik, valamint ezeket a vehyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti ejárással előállítható vegy illetek a vérlemezkék aggregációját gátló hatásúak. Ezért ezek a vegyületek az ember- és állatgyógyászatban kísérleti, diagnosztikai és gyógyászati célokra, különösen antitrombotikus hatású szerekként alkalmazhatók. Az (I) általános képlet körébe tartozó új vegyületek némelyikének tumor-ellenes és metasztázis-ellenes hatása is van, így állatkísérletekben, valamint a gyógyászatban is alkalmazható például tüdő-karc inomában szenvedő betegek gyógykezelésére.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek sorában gyógyászati szempontból különösen előnyösek az Rí helyén alkenil-, különösen allilcsoportot, R3 és R4 együttes helyén morfolinil-,

4—hidroxi-etil-piperazilnil- vagy pedig 3- vagy 4- piperidinilcsoportot, Ró helyén pedig metil- vagy fenilcsoportot tartalmazó vegyületek és gyógyászati szempontból elgogadható sóik.

A gyógyászati hatás szempontjából előnyös vegyületek közül például az alábbiakat emeljük ki:

4-metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin,

4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin,

4-metil-6-{[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil]-metil)-7-hidroxi-8-aUil-kumarin,

[4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7--il]-oxi-ecetsav-etilészter,

4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-8-allil-kumarin,

2-[4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7-il]-oxi-2-metil-propionsav-etilészter,

4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin,

4-fenil-6- {[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperaznilj-metil} - -7-hidroxi-8-aIlil—kumarin,

4-fenil-6-(4-morfonilil-metil)-7-alliloxi-8-allil-kumarin,

[4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7--il]-oxi-ecetsav-etilészter,

2- [4-fenil-6-(4-morfolinil-metil)-8-allil-kumarin-7- -il]-oxi-2-metil-propionsav-etilészter,

4-metil-6-( 1 -pirrolidinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin,

4-metil-6-(dietil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin,

4-metil-6-(l-piperidinil-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin

4-metil-6-[4-hidroxi-(l-piperidinil)-metil]-7--hidroxi-8-allil-kumarin,

7-metil-6-[(3-hidroxi-l-piperidinil)-metil]-7--hidroxi-8-allil-kumarin,

3- (2-dietil-amino-etil)-4-metil-8-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin,

[3-(2-dietil-amino-etil)^4-metil-6-(4-morfolinil--metil)-8-klór-kumarin-7-il]-oxi-ecetsav-etilészter,

3- (2-dietil-amino-etil)-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-alliloxi-8-klór-kumarin,

2- [3-(2-dietil-amino-etil)-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-8-klór-kumarin-7-il]-oxi-2-metil-propionsav-etilészter,

4- metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin,

4-metil-6-(dietil-amino-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin,

4-fenil-6-(4-morfilinil-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin,

3- (2-dietil-amino-etil)-4-metil-6-(4-morfolinil-metil)-7-metoxi-8-kumarin,

4- metil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-klór-kumarin,

4.8- dimetil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-kumarin,

4.8- dimetil-6-(4-morfolinil-metil)-7-hidroxi-kumarin,

4-fenil-6-(dimetil-amino-metil)-7-hidroxi-8-allil-kumarin.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel képezhetünk savaddiciós sókat. Sóképzésre elsősorban gyógyászati szempontból elfogadható savak, mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsavak, metánszulfonsavak, almasav, borkősav és borostyánkősav alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik a találmány szerint az alábbi módokon állíthatók elő:

a) az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Ró és R jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - a Mannichreakció szerint egy HNR3R4 általános képletű szekunder aminnal - ahol R3 és R jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - reagáltatunk; vagy

b) az R2 helyén hidrogénatomot és Rí helyén 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoportot vagy 2-4- szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol R3, R4, Ró és R7 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, Rí jelentése pedig 3-5 szénatomos 2-alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport - Claisen- illetőleg Fries-féle átrendeződési reakciónak vetünk alá; vagy

c) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, Ró és R7 jelentése egyezik a tárgyi

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2