199818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199818 B 2 c) 1 -Metil-1 H-benzofuro[2,3-g] indol-3-karbaldehid A fentimódon kapott l-metil-3-formil-lH-benzofúro[2,3-g]indol-2- karbonsav-etilésztert a 7. példa b) szakasza szerinti eljárással feldolgozva 28,1%-os hozammal kapjuk az l-metii-lH-benzofuro[2,3- g]indol-3-karbaldehidet, amely diklór-metán és petroléter elegyéből kristályosítva 163-165 'C-on olvad. d) 2-Metil-2-{ [(-m,etil-lH-benzofúro[2,3-g]indoI-3-il)-metil]- amino ) -1,3-propándiol-hidroklorid A fenti c) szakasz szerint kapott 1-metil-lH-benzofúro[2,3- g]indol-3-karbaldehidet az 1. példában leírt eljárással 2-amino- 2-metil-l,3-propándiollal reagáltatjuk és így 63,9%-os hozammal kapjuk a cím szerinti hidrokloridot, amely etanol és dietil—éter elegyéből kristályosítva 234-236 "C-on olvad. 20. példa 2-Metil-2-{[(3-metil-3H-[l]-benzotieno[2,3- -ejindol-1 -il)-metil]-amino} -1,3-propándiol-hidroklorid a) 3-Metil-3H-[l]-benzotieno[2,3-e]indol-l- karbaldehid.0,25H2O 3H-[l]-benzotieno[2,3-e]indol-2-karbonsav-etilész térből (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) kiindulva a 17. példa a) szakasza szerinti eljárással közel mennyiségi hozammal kapjuk a nyers 3-metil- 3H-[ l]-benzotieno[2,3-e]indol-2-karbonsav- etilésztert. Ezt a vegyületet A. Rieche és munkatársai (Chem. Bér. 93, 88 (I960)] eljárása szerint formilezzük; így nyers aldehid-elegyet kapunk, amelyet tisztítás nélkül dekarbonilezzük a 7. példa b) szakaszában leírt eljárással. 19,0%-os hozammal kapjuk a 3-metil-3H-[l]-benzotieno-[2,3-e]indol-l-karbaldehid. 0. 25H2O terméket, amely diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva 223,5-224 °C-on olvad. b) 2-Metil-2- {[(3-metil-mH-[ 1 ]-benzotieno[2,3- ejindol- 1-il)- -metil]-amino]-l,3-propándiol-hidroklorid A fenti módon kapott 3-metil-3H-[l]-benzotieno[2,3-e]indol-l- karbaldehidet az 1. példában leírt eljárásra 2-amino-metil-l,3- -propándiollal reagáltatjuk és így 41,4%-os hozammal kapjuk a cím szerinti hidrokloridot, amely metanol és dietil—éter elegyéből kristályosítva 228-230°C-on olvad. 21. példa 2- {[( 10-Metil- 10H-[ 1 ]-benzotieno[3,2-b]indol-6- -il)-metil]-amino} -metil-1,3-propándiol a) 10-Metil-10H-[ 1 ]-benzotieno[3,2-b]indol 10H-[l]-benzotieno[3,2-b]indolt (amelyet K. E. Chippendale és B. Iddon [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2023 (1972)] módszere szerint állítunk elő) a 19. példa a) szakaszában leírt módon feldolgozva 91,9%os hozammal kapjuk a 10-metil-10H-[l]- benzotieno[3,2-b]indolt, amely diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva 175-176°C-on olvad. b) 10-Metil- 10H-[ 1 ]-benzotieno[3,2-b]indol-6-karbaldehid.0,1 H2O c) 10-Metil-10H-[ 1 ]-benzotieno[3,2-b] indol-6-karb aldehid A fenti módon előállított 10-metil-10H-[l]-benzotieno[3,2- b]indolt A. Rieche és munkatársai [Chem. Bér. 93, 88 (1960)]módszere szerint formilezve, alacsony hozammal kapjuk a fenti két aldehid elegyéL Szilikagélen kromatografálva, toluollal eluálva a 10-metil-10H-[l]-benzotieno [3,2-b]indol-6- karbaldehidO.UfeO (Rf=0,39, diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva op.: 128-130'C) hozama 6,7%-nak, a 10- metil-10H-[l]-benzotieno[3,2-b]indol-3-karbaldehid (Rf=0,11, toluol és hexán elegyéből kristályosítva op.: 188-189,5'C) hozama 22,3%-nal mutatkozik. d) 2-{[(10-Metil-10H-[l]-benzotieno[3,2-b]indol-6- il)-metil]- -amino} -2-metil-1,3-propándiol-hidroklorid A fenti módon kapott 10-metil-10H-[l]-benzotieno[3,2-b]indol-6- karbaldehidet az 1. példában leírt módszerrel 2-amino-2-metil- 1,3-propándiollal reagáltatjuk és így 26,9%-os hozammal kapjuk a 2-{[(10- metil-10H-[l]-benzotieno[3,2-b]-indol-6-il)-metil]-am ino]-2-metil-1,3- -propándiol-hidrokloridot, amely metanol és dietil—éter elegyéből kristályosítva 249,5- 250'C-on olvad. 22. példa 2- {[( 10-Metil- 10H-[ 1 ]-benzotieno[3,2-b]indol-3- -il)-metil]-amino} -2-metil-1,3-propándiol-hidrokloridot A 2. példa c) szakasza szerint előállított 10-metil-10H-[l]- benzotieno[3,2-b]indol-3-karbaldehidet az 1. példában leírt módon 2-amino-2-metil-l,3-propándiollal reagáltatva 39,4%-os hozammal kapjuk a 2- {[( 10-metil-10H-[ 1 ]-benzotieno[3,2-b]-indol-3-il>metil]-amino} -2-metil-1,3-propándiol-hidrokloridot, amely metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva 258,5-259,5 "C-on olvad. Tumorellenes szkrin-vizsgálatok eredményei A talákmány szerinti eljárással előállított vegyületek tumorellenes aktivitásának értékelésére lényegileg a Development Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, A, Goldin és munkatársai: Methods in Cancer Research XVI. kötet, 165. old Academic Press (1979) által leírt és alkalmazott módszereket használtuk. Az adagolás szintje és módja terén némi módosításokat eszközöltünk, a kísérletek hatásosságának növelése céljából. P388/0 limfás leukémia teszt Ezekben a kísérletekben 20 ± 3 g testsúlyú, egynemű CD2-Fi törzsű egereket használtunk. A kísérleti és a kontroll állatokat egyaránt 106 életképes P388/0 tumorsejt szuszpenziójával fertőztük intraperitoneális injekcióban a kísérlet kezdeti napján. Mindegyik kísérletben a vizsgálandó vegyület különböző, az LDöoértékéig menő adagjait alkalmaztuk; minden egyes adagolási szinttel 6-6 állatból álló csoporttal végeztük kísérletet A vizsgálandó vegyületet vagy 0,05% Tween 80-at tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatban vagy 5% dextrózt tartalmazó desztillált vízben adtuk be intraperitoneális úton, a tumor-implantációtól számított 1., 5. és 9. napon. Az adagolót az egyes állatok testsúlyára számított mg/kg-ban határoztuk meg. Mindegyik állatnál regisztráltunk az elhullás napját és mindegyik csoportra kiszámítottuk ennek átlagát, valamint a kezelt állatok túlélési idejének a kontroll állatokéhoz viszonyított T/C arányát. Az egyes vegyületek aktivitásának kritériumaként a T/C. 100 120% értéket tekintettük. A kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
