199818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteropoliciklusos aromás alkanolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199818 B 2 a) Acenafto[ 1,2-c]tiofén-7-karbaldehid Acenafto[ 1,2-c]tiofént (gyártó: H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) A. Rieche és munkatársai [Chem. Ber. 93, 88 (I960)] módszere szerint formilezzünk; így 83,2%-os hozammal kapjuk a cím szerinti karbaldehidet, op.: 123-125,5“C. b) 2-((Acenafto[l,2-c]tiofen-7-il)-metil]-amino}-2- metil-1,3- propándiol A fenti a) szakasz szerint kapott acenafto[ 1,2-c]tiofén-7- karbaldehidet az 1. példában leüt eljárással 2-amino-2-metíl- 1,3-propándiollal (Aldrich) reagáltatunk; így 57,4%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 220-223 “C (boml.). 17. példa 2-Metil-2- {[( 1 -metil-1 H-[ 1 ]benzotieno[2,3-g] indol-3-il)-metil]-amino} -1,3-propándiol a) 1 -Metil-1 H-[ 1 ]benzotieno[2,3-g]indol-2-karbonsav-etilészter Egy mágneses keverővei, visszafolyatő hűtővel, gumi-válaszfallal, valamint nitrogéngáz-bevezetócsővel felszerelt gömblombikba beadagolunk 3,62 g (0,075 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrit-diszperzióL Az olajat a diszperzió 100-100 ml hexánnal történő háromszori mosása utján eltávolítjuk. Egy bevezetőcsövön keresztül 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk a lombikba a nátrium-hidrid elfedésére. Ezután 18,57 g (0,063 mól) lH-[l]-benzotieno[2,3- g]indol-2-karbonsav-etilésztert (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk a lombikba, ugyancsak bevezetőcsövön keresztül. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 9,5 g (0,075 mól, 6,86 ml) dimetil-szulfátot (Aldrich) adunk a lombik tartalmához injekciós fecskendő segítségével, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyhez a nátrium-hidrid feleslegének elbontására 20 ml vizet adagolunk a lombikba, majd az elegyet 1-1 liter diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot 50-50 ml vízzel háromszor, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal (500-500 ml) ugyancsak háromszor mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után 28,7 g sárga, szilárd, nyers terméket kapunk, ezt szilícium-dioxiddal töltött oszlopon folytatjuk keresztül, majd toluollal eluáljuk az oszlopot. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként szárítás után l-metil-lH-[l]benzotieno[2,3-g]indol-2- karbonsav-etilésztert kapunk menynyiségi hozammal; op.: 85-86 "C (toluolból). b) l-Metil-3-formil-lH-[l]benzotieno[2,3-g]indol-2-karbonsav- etilészter Az elzőző szakaszban leírt módon kapott 1-metil- 1 H- [1 ]benzotieno[2,3-g]indol-2-karbonsav-etilésztert A.Rieche és munkatársai [Chem. Bér. 93, 88 (I960)] módszere szerint formilezzük és így 58,7%-os hozammal kapjuk az l-metil-3-formil- lH-[l]benzotieno[2,3-g]indol-2-karbonsav-etilésztert, amely diklór-metán és hexán elegyéből kristáylosítva 145-147 °C-on olvad. c) 1 -Metil-1 H-[ 1 ]benzotieno[2,3-g]indol-3-karbaldehid 1 -Metil-3-formil-1 H-[ 1 ]benzotieno[2,3-g]indol-2- karbonsav-etilészteréből kiindulva, a 7. példa b) szakasza szerinti eljárással 31,8%-os hozammal kapjuk az 1 -metil-1 H-[ 1 ]- benzotieno[2,3-g]indol-3-karbaldehidet, amely diklór-metán és petroléter elegyéből kristályosítva 192-194 "C-on olvad. d) 2-Metil-2- {[( 1 -metil-1 H-[ 1 ]benzotieno[2,3-g]indol-3-il)- metil]-amino} -1,3-propándiol-hidroklorid A fenti c) szaksz szerint kapott karbaldehidet az 1. példában leírt eljárással 2-amino-2-metíl-l,3-probándiollal (Aldrich) reagáltatjuk és így 56,7%-os hozammal kapjuk a cím szerinti hidrokloridot, amely metanol és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után bomlás közben 228-230 "C-on olvad. 18. példa 2- {[(6-Etil-1,6-dihidro-1 -metil-pirrolo[3,2-c] karbazol- -3-il)-metil]-amino} -2-metil-1,3-propándiol a) 6-Etil-1,6-dihidro-1 -metil-pirrolo[3,2-c]karbazol-2- karbonsav-etilészter 6-Etil-1,6-dihidro-pirrolo[3,2-c]karbazol-2- karbonsav-etilészterből (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratiries, Inc.) a 17. példa a) szakaszában lent eljárással 90,5%-os hozammal kapjuk a 6-etil-1,6-dihidro-pirilo[3,2-c]karbazol-2- karbonsav-etilésztert, amely diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva 115,5-116 °C-on olvad. b) 6-Etil-1,6-dihidro-1 -metil-pirollo[3,2-c]karbazol-3- karbaldehid Az előző szakasz szerint előállított 6-etil-1,6-dihidro- 1 -metil- pirollo[3,2-c]karbazol-2-karbonsav-etilészterből az A. Rieche és munkatársai [Chem. Bér. 93, 88 (I960)] által leírt eljárással, majd a 7. példa b) szakaszában leírt további művelettel 9,3%-os hozammal kapjuk a 6-etil-1,6-dihidro-1-metil-pirrolo[3,2- c]karbazol-3-karbaldehidet, amely diklór-metánból kristályosítva 144-146 °C-on olvad. c) 2- {(6-Etil-1,6-dihidro-1 -metil-pirrolo[3,2-c]karbazol-3-il)- metil]-amino}-2-metil-l,3-propándiolhidroklorid.0,6 H2O A fenti b) szakasz szerint kapott 6-etil-1,6-dihidro-1-metil- pirrolo[3,2-c]karbazol-3-karbaldehidet az 1. példában leírt eljárás szerint 2-ámino-2-metil-l,3- prpándiollal reagáltatjuk és így 48,3%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva 265-267 "C-on olvad. 19. példa 2-Metil-2- {[(1 -metil-1 H-benzofuro[2,3-g]indol-3- -il) -metil]-amino}-l,3-propándiol a) 1 -Metil-1 H-benzofuro[2,3-g] indol-2-karbonsavetilészter lH-Benzofuro[2,3-g]indol-2-karbonsav -etilészterből (H. G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) a 17. példa a) szakaszában leírt eljárással 86,3%-os hozammal kapjuk az 1-metil-1H- benzofuro[2,3-g]indol-2-karbonsav-etilésztert, amely etil-acetátból kristályosítva 114-116 “C-on olvad. b) l-Metil-3-formil-lH-benzofuro[2,3-g]indol-2- karbonsav- etilészter A fenti a) szakasz szerint kapott 1-metil-lH-benzofuro[2,3- g]indol-2-karbonsav-etilésztert A. Rieche és munkatársai [Chem. Bér. 93, 88 (I960)] eljárása szerint formilezzük és így 82,5%-os hozammal kapjuk az l-metil-3-formil-lH-benzofuro[2,3-g]indol-2- karbonsav-etilésztert, amely diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva 190-192 "C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
