199816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199816 B 2 amelyben a képletben Rí és R2 jelentése hidrogénatom és a (2) általános képletű csoportban R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin heterociklusos gyűrűt képez; ez utóbbiak közül kiváltképpen az alábbi vegyületek előnyösek:-transz-(±) N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil- 4~benzo[b]tiofén-acetamid és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói, -transz-(±) N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-1 - naftalin-acetamid. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók bármely eredetű fájdalom enyhítésére, például izom-, izületi- vagy idegfájdalom csillapítására. Alkalmazhatók ezen kívül fogfájás, migrén, övsömör kezelésére, erős fájdalmak kezelésére, különösen olyanokéra, amelyek a perifériás fájdalomcsillapítókra nem reagálnak, például daganatos folyamatok során, pankreatitis kezelésénél, vese- vagy epe-kólikánál, operáció és sérülés utáni fájdalmak esetén. Az adagolás az adagolás formájától, a kezelt betegségtől és a kezelés alanyától függően változik. Felnőttnél például 20-400 mg hatóanyag naponta, szájon át adagolva, és 5-100 mg/nap, parenterálisan adagolva. A jelen találmány szerint előállított gyógyszer készítmények artimiák kezelésére is használhtók. Ennél a kezelésnél a szokásos adag például 50 mg-1 g között változhat, a használt származék minőségétói, az adott betegtől és betegségtől függően. Szájon át a napi adag 200-800 mg hatóanyag lehet például a ventrikuláris szupraventrikuláris és vezetéses aritmia kezelésére, vagyis 3-12 mg/testtömeg kg. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket ödémás szindrómák, szívelégtelenség, bizonyos elhízások, májzsugorodás, súlyos és ellenálló ödémák, különösen a vértolulásos szívelégtelenséggel kapcsolatosak kezelésére és az artériás magas vérnyomás hosszantartó kezelésére is lehet használni. A hatóanyag napi dózisa változó. Például 60-100 mg/nap lehet szájon át. Az (I) általános képletű származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények készítésére, amelyek hatóanyagként legalább egy szóbanforgó származékot vagy egy gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazzák. Ezeket a gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk szájon át, rektálisan, parenterálisan vagy alkalmazhatjuk külsőleg bőrre vagy izomra. Ezek a készítmények lehetnek szilárdak vagy folyadékok és előfordulhatnak a humán gyógyászatban szokásos bármely kiszerelési formában, így például tabletta, drazsé, kocsonyaszerű pirula, granulátum, kúp, injekció, kenőcs, krém, gél, aerosol formában. Elkészítésük a szokásos módszerekkel történik. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésnél általánosan használt kötőanyagokkal dolgozzuk össze, ilyen például a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a kakaóvaj, a vizes vagy nem vizes vivőanyagok, az állati és növényi eredetű zsírok, a paraffinszármazékok, a glikolok, a különböző nedvesítőszerek, diszpergáló- vagy emulgeálószerek, tartósítószerek. Az adagolás az adagolási mód, a kezelt betegség és a kezelt személy függvényében változik. Azokat a (H) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyek képletében Rí és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámu alkilcsoport, a megfelelő indén oxidációjával állítjuk elő. A következőkben példákkal is illusztráljuk a találmányt: 1. példa Transz-(±) N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-l-il]- N-metil-4- benzo[b]tiofén-acetamid és hidrogén-kloridja. A. lépés: Transz-(±12,3-dihidro-l-(l-pirrolidinil)lH-inden-2- ol. 10,8 cm3 pirrolidint adagolunk lassan 6,75 g 2,3-epoxi-indán (Mousseron és munkatársai írták le a Bulletin de la Société Chimique de France, 1946, 629-630. oldal helyen) 10,8 cm3 ionmentes vízzel készített oldatához. A hőmérséklet 65 "C-ra emelkedik, és az oldatot ezen a hőmérsékleten kevertetjük másfél órán át. A reakció végén 20 cm ionmentes vizet adunk az elegyhez, a pirrolidin felesleget vákuumban ledesztilláljuk, ekkor egy olajos és egy vizes fázist kapunk, azt 20 °C-on nátriumkloriddal telítjük, 1 cm3 32 %-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Szárítjuk, vákuumdesztillációval besűrítjük, a kapott olajat szilícium-dioxidon való kormatográfiával tisztítjuk (eluálószer: 5 % trietil-amint tartalmazó etil-acetát), és 8,81 g kívánt terméket kapunk. B. lépés: Transz-(±)2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)-1 H-inden-1 -amin 8,71 g A lépésben kapott termék, 87 cm3 meitlén-klorid és 13,8 cmA3 trietil-amin elegyét -20 'C-ra hűtiük, ezen a hőmérsékleten hozzáadunk egy 6,6 cm3 metán-szulfonil-kloridot és 8,7 cm3 metilén-kloridot tartalmazó oldatot. 20 percig kevertetjük -20 °C-on, hagyjuk felmelegedni O 'C-ra, jeges vízzel mossuk, a kapott vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és 13,36 g gyantát kapunk, amely transz(±)-2,3-dihidro-1 -( 1 -pirrolidinil)- 1 H-inden-2-olmetán-szulfonát. Ezt a maradékot autoklávban kezeljük monoetil-amin 35—40 %-os vizes oldatával. 20 órán keresztül 80 °C-on tartjuk, 3 bar stabilizált nyomással. Lehűtjük 20 *C-ra, felvesszük 100 cm3 éterrel, nátrium-kloriddal telítjük, dekantáljuk, a szerves fázist telített sós vízzel mossuk. Szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, öblítjük, vákuumban szárazra pároljuk. 6,98 g gyantát kapunk, amelyet szilícium-dioxidon való kromatográfiával tisztítunk (eluálószer = etilacetát : metanol : trietil-amin = 85 : 10 : 5). 3,71 g kívánt terméket kapunk. C. lépés: Transz-(±)N-]2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-lH-indén-l- il]-N-metil-4-benzo[b]tiofén-acetamid és hidrogénkloridja 0,5 g 4-tionaftén-ecetsavat, 0,422 g karbonil-diimidazolt és 20 cm3 tetrahidrofuránt 1 órán át kevertetünk, majd lassan hozzáadjuk 0,432 g B lépésben kapott termék 5 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát. 3 óra 30 percig kevertetjük, vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt, a maradékot 100 cm3 éterrel felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és 0,61 g kívánt terméket kapunk (olaj), bázis formában. 0,405 g-t ebből a termékből feloldunk 4 cm3 etanolban (99‘-os), melegen hozzáadunk 0,5 cm3 5,75 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
