199816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
t HU 199816 B 2 N vízmentes sósav-etanol oldatot. Azonnal szű ijük melegen, etanollal öblítjük 50 "C-on, 30 °C-on elindítjuk a kristályosodást, pihentetve hagyjuk kristályosodni 20 ’C-on két órán át. Elválasztjuk, etanollal és éterrel öblítjük, vákuumban szárítjuk és 0,150 g kívánt hidrokloridot kapunk. Op. = 192 ’C. 2. példa Transz-(±)N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1H-indén-l-ilj-N-metil-5- fenil-2-tiofén-acetamid és hidrogénkloridja Az 1. példa C lépéséhez hasonlóan járunk el, 0,432 g B lépésben előállított termékből 0,567 g 5-fenil-2-tiofén-ecetsavból és 0,422 g karbonil-diimidazolból indulunk ki. 0,571 g kívánt bázist és 0,457 g kívánt hidrokloridot kapunk. Op. = 24g °C. Analízis: -C26H28N20S.HC1:453,05 Számított: C% 68,93 H% 6,45 N% 6,18 S% 7,08 Cl% 7,82 Talált: 69,2 6,5 6,2 7,0 8,1 3. példa Transz-(±)N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1H- indén-l-il]-N-metil-l- naftalin-acetamid és hidrogénkloridja Az 1. példa C. lépéséhez hasonlóan járunk el, 0,432 g B. lépésben előállított termékből, 0,484 g 1-naftil-ecetsavból és 0,422 g karbonil-diimidből indulunk ki. 0,718 g kívánt bázist (Op. = 127 °C), majd 0,533 g kívánt hidrokloridot kapunk 0,655 g bázisból. Op. = 240 °C. Analízis: C26H2sN2O.HCl.420,986 Számított: C% 74,18 H% 6,94 N% 6,65 Cl% 8,42 Talált: 74,2 7,1 6,8 8,3 4. példa Transz-(±)N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH- indén-l-il]-N-metil-2- naftalin-acetamid és hidrogénkloridja A 3. példában leírtakkal azonos mennyiségű anyagokkal dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 2-naftilecetsavat használunk. A kívánt bázisból 0,805 g kívánt hidrokloridot kapunk. Izopropanolból történő átkristályósítás után Op. = 255 ’C Analízis: C26H28N2O.HC1.420,986 Számított: C% 74,18 H% 6,94 N% 6,65 Cl% 8,42 Talált: 74,4 7.0 6,5 8,6 A fenti példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet is: Transz-(±)N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil) -1 H-indén-1 -il]-N-metil-1 H-indol-4-acetamid maleát. Op.: 202-204 ’C. 5. példa Tablettát készítünk a következő összetétellel:- az 1. példa szerint előállított vegyület 200 mg- kötőanyag q.s.p 800 mg (a kötőanyag részletezése: laktóz, tal,kum, keményítő, magnézium-sztearát). 6. példa Injekciót készítünk (intra-muszkuláris beadáshoz) a következő összetétellel:- az 1. példában előállítom vegyület 50 ms-steril oldószer 5 cnr 7. példa T ransz-(±)N-[2,3 ,dihidro-3,3-dimetil-1(1- -pirrolidinil)-lH-indén-2-il]-N- metil-l-benzotiofén-4- acetamid és fumarátja A. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-l-[metil-(fenilmetil)-amino]t-3,3-dimetil- 1 H-indén-2-ol 10,4 ml N-benzil-metil-amin 50 ml vízzel készült oldatát összekeverjük 12,4 g, a 26. példa A. lépésében ismertetett módon előállított 1,1-dimetil-indén-oxiddal, majd az így kapott reakcióelegyet 90-95 "C-on tartjuk 3 órán át. +5 °C-ra való lehűtés után a vizes fázist dekantáljuk, majd a szerves fázist felvesszük etil-acetáttal és az így kapott elegyet 1 n vizes sósavoldattal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az ekkor kapott extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott 10 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 8,86 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. B. lépés: [transz-(±)]/-l,l-dimetil-3-(benzil-metilamino)-2-indanol-mezilátsó 8,7 g fenti A. lépés szerinti termék 80 ml metilén-klorid és 13 ml trietil-amin elegyével készült oldatát lehűtjük -20 ’C-ra, majd hozzáadjuk cseppenként 4,85 ml metán-szulfonil-klorid 24 ml metilénkloriddal készült oldatát -20 "C-on 30 percen át tartó keverést követően a hőmérsékletet +3 °C-ra melegedni hagyjuk, majd hideg vizet adagolunk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 13 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésekben. C. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-(benzil-metilamino)-3-pirrolidin-indán 13 g fenti B. lépés szerinti termékhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 30 ml pirrolidln és 30 ml desztillált víz elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet 75 C-on tartjuk 17 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a fölös pirrolidint csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A reakcióelegyet eztuán nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott 13,5 9 nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etilacetát 8:2 térfogatarányú elégyét használva. így 8,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. D. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-(metil-amino)- 3-pirrolidin-indán 2,5 g fenti C. lépés szerinti termék, 56,5 ml metanol és 4 ml 37 %-os sósavoldat elegyét 14 órán át 185 mbar nyomáson hidrogénezzük 1,7 g tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A metanol csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után a maradékot vízzel felvesszük, majd triettil-aminnal semlegesítjük. Ezután etil-acetáttal extrahálunk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 0,7 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
