199816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199816 B 2 A jelen találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű indánszármazékok, a képletben Rl és R2, amely lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és A és B jelentését úgy definiáljuk, hogy a szubsztituensek közül az egyik egy (1) általános képletű csoportot, jelent, amely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése -(CH2V képletű lineáris alkilénlánc (ebben a képletben n jelentése 1 és 4 közötti egész szám) Y jelentése naftil-, indenil-, indolil-, fenil-tienil vagy benzotienilcsoport és az A és B szubsztituensek közül a másik a (2) általános képlettel írható le, amely képletben R3 és R4 együtt 4 vagy 5 tagú lineáris alkiléncsoportot jelent transz izomerjei mint savaddíciós sóik előállítására. Z jelentése előnyösen metiléncsoport. R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt előnyösen pirrolidinil-csoportot képez. Az ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sók például a következő savakkal alkotott sók lehetnek: sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, gloixilsav, aszparáginsav, alkán-szulfonsavak, például metán-szulfonsav és aril-szulfonsavak, például benzol-szulfonsav. A találmány tárgya eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyekben az A és B csoport transz konfigurációjú. A találmány tárgya eljárás legfőképpen az olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyekben az (1) általános képletű csoportban R jelentése metil- vagy etilcsoport, Z jelentése -CH2-csoport Y jelentése naftil-, indenil-, benzo[b]-tienil-, indolil-, benzo- furanil-csoport. A találmány tárgya eljárás még előnyösebben az olyan (I) ál- talános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyekben Rí és R2 jelentése hidrogénatom és a (2) általános képletű csoportban R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin heterociklusos gyűrűt képez és kiváltképpen a: transz-(±) N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil) -lH-indén-l-il],N-metil-4-benzo[b]tiofén-acetamid és savaddíciós sói és a transz-(±) N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil) -lH-indén-l-il],N-metil-l-naftalin-acetamid és sav-addíciós sói előállítására. Az eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B csoport transz konfigurációjú, úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amely képletben Rí és R2 jelentése a fentiek szerinti, kondenzál tatunk,- vagy egy (IQ) általános képletű aminnal, amely képletben R jelentése a fenti és R5 egy aminocsoportot védő csoport, előnyösen benzilcsoport, és így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek aktiváljuk a hidroxil-funkcióját, majd egy (V) általános képletű aminnal kondenzál tatjuk, ebben a képletben R3 és R4 jelentése a fenti, és így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyből az atomcsoportot védó R5 csoport eltávolítása után egy (VB) általános képletű vegyület keletkezik, ezt azután egy (VIH) általános képletű savval vagy annak funkciós származékával reagáltatjuk, amely képletben Y és Z jelentése a fenti, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melynek képletében A jelentése (2) általános képletű csoport és B jelentése (1) általános képletű csoport,- vagy egy (V) általános képletű aminnal, a képletben R3 és R4 jelentése a fenti, ekkor egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek aktiváljuk a hidroxil-funkcióját és egy (X) általános képletű aminnal reagáltatjuk, amely képletben R jelentése a fenti, és így egy (XI) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet azután egy (VIII) általános képletű savval vagy annak funkciós származékával kondenzáltatunk, amely képletben Z és Y jelentése a fenti, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében A jelentése (1) általános képletű csoport, és B jelentése (2) általános képletű csoport, ezeket az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ásványi vagy szerves savval kezeljük, így a sókat állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás előnyös körülményei:- A (IV) és (IX) általános képletű vegyületek hidroxil-funkciójának aktiválására metán-szulfonilkloridot használunk.- A (VI) általános képletű vegyületekben az R5 védőcsoport benzilcsoport, amelyet katalitikus hidrogénezéssel távolíthatunk el. A felhasznált katalizátor előnyösen palládium.- A (VIII) általános képletű vegyületek hidroxilfunkciójának aktiválása a (VII) vagy (XI) általános képletű vegyületekkel való kondenzáció előtt, karbonil-diimidazol jelenlétében történik. A (VIII) általános képletű savakat savklorid vagy vegyes anhidrid formában is aktiválhatjuk. A jelen találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sav-addíciós sóik figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Többek között, erős affinitást mutatnak az ópium-receptorokkal, különösen a K receptorokkal szemben és központi fájdalomcsillapító hatásuk van. A termékeknek ezenkívül vizeletelhajtó, anti-aritmiás, agyi iszkémia-ellenes és vérnyomáscsökkentő hatásuk is van. Ezek a tulajdonságok indokolják, hogy az indán-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyszerként alkalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közül előnyösek, amelyek azokat az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett addíciós sóikat tartalmazzák, ahol az A és B csoport transz konfigurációjú. Ezek közül különösen előnyösek azok a készítmények, amelyekben az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett addíciós sói olyan (1) általános képletű csoportot tartalmaznak, amely képletben R jelentése metil- vagy etilcsoport, Z jelentése -CH2-csoport, Y jelentése naftil-, indenil-, benzo[b]tienil-, indolil-csoport. Ezek közül még előnyösebbek azok a készítmények, amelyek olyan (1) általános képletű vegyületet és annak gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóit tartalmazzák, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
