199814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazinon-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199814 B 2 Elemanalízis a C36H45N3O7S.2HCI összegképletre: számított C: 58,7 %; H: 6,8 %; N: 5,7 %; talált: C: 58,7 %; H: 6,9 %; N: 5,9 %. 75. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{2-hidroxi-3- {4-[3-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-propionil]-piperazinil} -propoxi ) ) -fenil]-2H-1,4- benzotiazin-3-on 5.5 g, a 11. példa szerint előállított vegyületet 8,4 g 1—[3- 3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil]-pigerazinnal a 12. példában leírt módon reagáltatunk. így 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (CDCI3): delta= 7,5-6,4 (m, 8H); 6,3 (s, 2H); 3,8 (s, 9H); 4,0-3,5 (m, 9H); 3,4 (s, 3H); 2,7-2,3 (m, 5H); 2,0-1,8 (m, 2H); 1,3-0,6 (m, 6H) ppm. 14. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{4- {4-[3- -(3,4,5-trimetoxi- fenil)-propionil-amino]-piperidinil} - butoxi}}-fenil]-2H-l,4- benzotiazin-3-on-hidroklorid 6,68 g (15 mmol) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil- 2-[2-(4-bróm- butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-ont 2.07 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal és 4,83 g 4-[3-(3,4,5-trimetoxi- fenil]-propionil-amino]-piperidinnel 30 ml dimetil-formamidban 3 órán át 80-90 "C-on tartunk. Az elegyet 300 ml jeges vízhez adjuk, két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2 alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 9,8 g szabad bázist kapunk, amely 151-153 °C-on olvad. 'H-NMR (CDCI3): delta= 7,4-6,4 (m, 8H); 6,3 (s, 2H): 5,4 (d,lH); 4,0-3,6 (m,3H); 3,7 (s, 9H); 3,4 (s, 3H); 3,0-2,2 (m, 11H); 2,0-1,5 (m, 4H); 1,1+0,9 (2d, 6H) ppm. A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely etanolból való kristályosítás után 138-140 ‘C-on olvad. Elemanalízis a C39H51N3O6S.HCl.H2O összegképletre: számított: C: 62,9 %; H: 7,3 %; N: 5,6 %; talált: C: 63,4 %; H: 7,5 %; N: 5,8 %. A 4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil-amino]-piperidint a következőképpen állítjuk elő: 24 g 3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionsavat 20,2 ml 4- amino-l- benzil-piperidinnel a diciklohexil-karbodiimid/l-hidroxi- benzotriazolos eljárással a 3. példa szerint reagáltatunk. A kapott 36,1 g, 93-95 “C-on olvadó l-benzil-4-[3-(3,4,5- trimetoixi-fenil)-propionil-amino]-piperidint 500 ml metanolban, 5 g 10-os szénhoidozós palládiumkatalizátor jelenlétében 100 bar hidrogénnyomáson és 80 °C-on 12 órán át hidrogénezzük. Szűrés után az oldatot bepároljuk, így 26 g, 110 "C-on olvadó terméket kapunk. 15. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2- {(2- {4-[4-(3,4,5 -trimetoxi- fenil-acetil-amino)-piperidinil]-butoxi} -fenil} }-2H-l,4- benzotiazin-3-on-hidroklorid 4.5 g (10 mmol) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil- 2-[2-(4-bróm- butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-ont 3,1 g 4-(3,4,5-trimetoxi- fenil-acetil-amino)-piperidinnel a 14. példában megadott módon reagáltatunk. 3.8 g szabad bázist kapunk olaj alakjában. 'H-NMR (CDCI3): delta= 7,5-6,6 (m, 8H); 6,3 (s, 2H); 5,65 (3, 1H); 4,0-3,6 (m, 3H); 3,9 (s, 9H); 3,4 (s, 3H); 3,5-1,5 (m, 17H); 1,15-0,9 (2d, 6H) ppm. A hidroklorid színtelen amorf por, amely 85 “C-on bomlás közben olvad. A 4-(3,4,5-trimetil-fenil-acetilamino)-piperidint a 14. példában leírt módon, 3,4,5- trimetoxi-fenil-ecetsavból állítjuk elő. 16. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{{2-{4-[4-(4- -fluor-benzoil)-piperidinil] -butoxi} -fenil}} -2H-1,4- -benzotiazin-3-on 4.5 g (10 mmol) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil- 2-[2-(4-bróm- butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-ont 2,45 g 4-(4-fluor- benzoil]-piperidin-hidrokloriddal és 1.2 g nátrium-hidrokloriddal 100 ml metanolban 2 órán át 40 “C-on keverünk, majd 3 órán át forralunk. Az elegyet bepárlás után etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kromatografálva 2,1 g világosbarna gyantát kapunk. 'H-NMR (CDCI3): delta= 8,1-6,5 (m, 12H); 3,9 (m, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,3-2,1 (m, 7H); 2,1-1,6 (m, 8H); 1,1+0,95 (2d, 6H) ppm. 17. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2- {{2- ( 2-hidrox i-3-[4-(3-metoxi-anilino-karbonil-metil)-piperazinil]-propoxi)-fenil) }-2H-l,4-benzotiazin-3-on- , -dihidroklorid 6.6 g (18 mmol), a 11. példa szerint kapott vegyületet 9,1 g (37 mmol)l-(3-metoxi-anilino-karbonil-metil)-piperazinnal 70 ml metanolban 8 órán át forralunk. Bepárlás után a maradékot 300 g kovasavgélen metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. így 2,7 g szabad bázist kapunk barnás sűrű olaj alakjában. 'H-NMR (CDCI3): delta= 7,5-6,4 (m, 12H); 4,2-3.3 (m, 6H); 3,7 (m, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,1 (s, 2H); 2,8-2,4 (m, 8H): 1,4-1,0 (m, 5H); 0,7 (d, 3H) ppm. A dihidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 198-200 “C-on bomlás közben olvad. Elemanalízis a C34H42N4O5S.2HCl.H2O összegképletre* számított: C: 57,5 %; H: 6,5 %; N: 7,9 %; talált: C: 56,8 %; H: 6,0 %; N: 7,1 %. 18. példa 3.4- Dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2- {{4- {4-[3-(3,4,5- -trimetoxi-fenil)-propionil]-piperazinil} -butoxi}} - -fenil] -2H-1,4-benzotiazin- 3-on-hidroklorid 5 g (10 mmol) 3,4-dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2- (4-bróm-butoxi)- fenil]-2H-l,4-benzotiazin-3-on, 1,4 g kálium-karbonát és 6 g 1- [3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil]-piperazint 100 ml dimetil- formamidban 16 órán át forralunk. Szűrés után az elegyet etil- acetáttal hígítjuk, 3 alkalommal vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen való kromatografálás után 3,3 g szabad bázist kapunk. 'H-NMR (CDCI3): delta= 7,3-6,5 (m, 13H); 6,4 (s, 2H); 3,8 (s, 9H); 4,0-3,6 (m, 8H); 3,4 (s, 3H); 3,0-2,2 (m, 10H); 2,0-1,6 (m, 4H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
