199814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazinon-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 199814 B

2

A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 98-100 *C-on bomlás közben olvad.

A 3,4-dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2-(4-bróm-butoxi)-fenil]-2H- l,4-benzotiazin-3-on előállítását a 146 893 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés ismerteti.

19. példa

3.4- Dihidro-2-benzil-4-metil-2{{-2-{4-[4-(3,4,5- -trimetoxi-fenil-acetil-amino]-piperidinil]-butoxi} - -fenil} }-2H-l,4-benzotiazin-3- on-hidroklorid

5 g 3,4-dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2-(4-bróm-butoxi)-fenil]-2H- l,4-benzotiazin-3-ont 3,1 g 4-(3,4,5- trimetoxi-fenil-acetil- amino)-piperidinnel a 18. példában leírt módon reagáltatunk. így 7,2 g szabad bázist kapunk olaj alakjában.

‘H-NMR (CDCI3): delta= 7,3-6,2 (m, 15H); 4,1-3.3 (m, 7H); 3,8 (s, 9H); 3,4 (s, 3H); 3,2-2,2 (m, 6H); 2,1—1,5 (m, 8H) ppm.

A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 115 ‘C-on bomlás közben olvad.

20. példa

3.4- Dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2-{ {4-{4-f3- -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil-amino]-piperidinil}-butoxi}} -fenil]-2H-1,4- benzotiazin-3-on-hidroklorid

5 g 3,4-dihidro-2-benzil-4-metil-2-[2-(4-bróm-butoxi)-fenil]-2H- l,4-benzotiazin-3-ont 3,1 g 4-[3- (3,4,5-trimetoxi-fenil)- propionil-aminoj-piperidinnel a 18. példában megadott módon reagáltatunk. 3,2 g szabad bázist kapunk színtelen gyanta formájában.

^-NMR (CDCI3): delta= 7,2-6,2 (m, 15H); 4,1-3.3 (m, 7H); 3,8 (s, 9H); 3,4 (s, 3H); 3,2-2,2 (m, 6H); 2,1-1,5 (m, 10H) ppm.

A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 114 'C-on bomlás közben olvad.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben

R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,

R3 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenil^(1-4 szénatomos)alkil-csoport,

A jelentése adott esetben láncközépen hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilénlánc,

B jelentése (b) képletű csoport, piperidin-l,4-diilvagy piperazin-l,4-diil-csoport,

D jelentése -CH2-CH(OH)- csoport, karbonilcsoport vagy - CH2-CO-NH- csoport,

E -(CH2)q- általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy -CH=CH-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha F helyén oxigénatom áll, akkor E csak -(CH2)q- csoport lehet, ahol q=l vagy 2,

F jelentése egyszeres vegyérték-kötés vagy oxigénatom,

G jelentése fenilcsoport, amely egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy fluoratommal, klóratommal vagy cianocsoporttal van helyettesítve, vagy pedig 2-furilcsoport -és gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására azok kivételével, amelyek képletében B jelentése piperazindiilcsoport és egyidejűleg D jelentése karbonilcsoport, E jelentése -(CH2)o-3- csoport, A jelentése -(CH2)i-6- csoport, F jelentése vegyértékkötés és G jelentése adott esetben alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, valamely (H) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és A jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal és Y jelentése nukleofil kilépő csoport, előnyösen halogénatom - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol B, D, E, F és G egyezik a tárgyi körben megadottal, a fenti kivételekkel - nukleofil szubsztitúcióra alkalmas körülmények között, a képződött savat megkötő bázis jelenlétében vagy távollétében, 0 'C és 160 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk; vagy

b) a D helyén karbonil- vagy -CH2-CO-NH-CSO- portot, B helyén (b) képletű vagy piperazin-l,4-diilcsoportot tartalmazó, egyébként a tárgyi körben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és A jelentése egyezik a tárgyi kőiben megadottal, és R4 jelentése (e) képletű csoport vagy piperazinocsoport - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol E, F és G jelentése megegyezik a tárgyi körben megadottal, és W jelentése egy szokásos kilépőcsoport, előnyösen klóratom, hidroxilcsoport, az alkil- részben 1-4 szénatomos alkonil-oxi-csoport vagy imidazolilcsoport - az amidképzés szokásos körülményei között vagy egy Híg CH2 CONHEFg képletű vegyülettel - ahol E, F, g jelentése a tárgyi kör szerinti, a Híg pedig Cl vagy Br atomot jelent - reagáltatunk; vagy

c) az A helyén -(CH2)m-CH(OH)-CH2- általános képletű csoportot - ahol m jelentése egész szám 1-től

4-ig - tartalmazó, egyébként a tárgyi körben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és m jelentése a fentivel egyező - egy (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol B, D, E, F és G jelentés egyezik a tárgyi körben megadottal - oldószer nélkül vagy előnyösen poláros olodószerben reagáltatunk; vagy

d) a D helyén -CH2-CH(OH)- csoportot, B helyén

(b) képletű vagy piperazin-l,4-diil-csoportot és E helyén - (CH2X1- csoportot - ahol q jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - tartalmazó, egyébként a tárgyi körben adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely

(V) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és A jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, és R4 jelentése (e) képletű csoport vagy piperazinocsoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol F jelentése oxigénatom és q = 1 vagy 2, vagy pedig F jelentése vegyértékvonal és q = 1, 2 vagy 3, és G jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - a c) eljárás reakciókörülményei között reagáltatunk;

és kívánt esetben egy a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható savval képezett sóvá alakítunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7