199814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazinon-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199814 B 2 9:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. így 2,0 g szabad bázist kapunk olaj alakjában. ‘H-NMR (CDCb): delta = 1,5-6A (m, 11H); 4,2 (+,2H); 3,4 (s, 3H); 3,2 (s, 2H); 3,0-2,3 (m, 11H); 2,2 (s, 6H); 2,0-1,5 (m, 4H); 1,1+0,9 (2d, 6H) ppm. A dihidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 258 *C-on olvad. elemanalízis a C36H46N4O3S.2HCI összegképletre: számított: C: 62,9 %; H: 7,0 %; N: 8,1 %; Cl: 10,3 %; talált: C: 63,1 %; H: 6,8 %; N: 8,0 %; Cl: 10,4 %. A klór-ecetsav-2,6-dimetil-anilidet klór-acetil-kloridból és 2,6- dimetil-anilinből állítjuk éld piridin jelenlétében, metilén- kloridban. Petroléterből való átkristályosítás után a tennék 148-149 'C-on olvad. 8. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {4- [4-(3- -metoxi-ciannamoil)- piperazinilj-butoxi ) -fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-hidroklorid 4,6 g, az 1. példa szerint előállított vegyület, 5 ml 10 %-os 1- hidroxi-benzatriazol-oldat, 3 g diciklohexil-karbodiimid és 1,8 g 3-metoxi-fehérjesav elegyét hexil-karbodiimid és 1,8 g 3-metoxi- fahéjsav elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szívatással való szűrés után a szürletet vízre öntjük és etil- acetáttal extraháljuk. A szerves fázist két alkalommal vízzel mosuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen metilénklorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,7 g szabad bázist kapunk olaj alakjában. ‘H-NMR (CDCI3): delta = 8,0-6,5 (m, 13H); 4,2-3,6 (m, 6H); 3,8 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,3-2,8 (m, 7H); 2,2-1,6 (m, 4H); 1,15-0,95 (2d, 6H) ppm. A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 80 ’C-on bomlás közben olvad. 9. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2- {{2- {4-[4-(3-me toxi-anilino- karbonil-metil)-piperazinil]-butoxi} -fenil}} -2H-1,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid 45 g, az 1. példa szerint előállított vegyületet 2 g klór-acetil- 3-metoxi-aniliddel a 7. példában leüt módon reagáltatunk. így 4,9 g szabad bázist kapunk színtelen olaj alakjában. ‘H-NMR (CDClx): delta = 7,5-6,6 (m, 12H); 3,7 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,0-3,0 (m, 13H); 2,1-1,6 (m, 4H); 1,1-0,7 (2d, 6H) ppm. A dihidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 234-236 "C-on bomlás közben olvad. Elemanalízis a C35H44N4O4S.2HQ.H2O összegképletre: számított: C: 59,4 %; H: 6,8 %; N: 7,9 %; Cl: 10,0 %; talált: 59,6 %; H: 6,6 %; N: 7,9 %; Q: 10,2 % 10. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{ (2-{4-[4-(2,6- -dimetoxi-fenoxi- acetil)-piperazinil]-butoxi)-fenil} |- 2H-l,4-benzotiazin-3-on- hidroklorid 45 g (10 mmol) 3,4-dihidro-2-izoprpil-4-metil-2- [2-(4-bróm- butoxi)-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-ont, 3,1 g l-(2,6-dimetoxi- fenoxi-acetil>piperazint és 1,5 g szárított és elporított kálium-karbonátot 30 ml dimetil-formamidban 6 órán át 90-100 ’C- on keverünk. Ezután a reakciúelegyet víz és etil-acetát között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk, az etilacetátos réteget vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetáttal tisztítjuk, így 4,3 g szabad bázist kapunk gyanta formájában. ‘H-NMR CDQ3): delta = 7,4-6,3 (m, 11H); 4,5 (s, 2H); 4,0-3,6 (m, 6H); 3,8 (s, 6H); 3,4 (s, 3H); 3,0-2,3 (m, 7H); 2,0-1,6 (m, 4H); 11+0,9 (2d, 6H) ppm. A hidroklorid színtelen kristályos anyag, amely 145-148 "C-on olvad. Elemanalízis a C36H45N3O6S.HCI összegképletre: számított: C: 63,2 %; H: 6,8 %; N: 6,1 %; Q: 5,2 %; talált: C: 62,8 %; H: 6,7 %; N: 6,1 %; Cl: 5,5 %. Az l-(2,6-dimetoxi-fenoxi-acetil)-piperazint a következőképpen állítjuk elő: 125 g (80 mmol) 2,6-dimetoxi-fenoxi-ecetsavat és 14,1 g N-benzil- piperazint a diciklohexil-kaibodiimid/hidroxi-benztriazol-os módszerrel a 3. példa szerint reagáltatunk. Az így kapott 18 g 1- benzil-4- (2,6-dimetoxi-fenoxi-acetil)-piperazint 180 ml metanolban oldjuk és 1,8 g 10 %-os, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 110 bar nyomáson és 80 "C-on 8 órán át hidrogénezzük. Szűrés és a szürlet bepárlása után 6,6 g l-(2,6-dimetoxi-fenoxi-acetil)piperazint kapunk, amely aceton és etil-acetát elegyéból végzett átlüistályosítás után 174-175 "C-on olvad. 11. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-(oxiranil-metoxi)-fenil]-2H- 1,4-benzotiazin-3-on 4,7 g (15 mmol) 3,4-dihidro-2-izoprpil-4-metil-2- (2-hidroxi- fenil)-2H-l,4-benzotiazin-3-ont 0,6 g nátrium-hidroxiddal, 2 ml vízzel és 50 ml epiklórhidrinnel 24 órán át 85 "C-on keverünk. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. ‘H-NMR (CDCI3): delta = 7,6-6,4 (m, 8H); 4,2-3,8 (m, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,4-2,5 (m, 4H); 1,4-0,7 (m, 6H) ppm. 12. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{ {2- {2-hidroxi-3-[4-(3,4,5- trimetoxi-fenil-acetil)-piperazinil]-propoxi} -fenil}} -2H-1,4- benzotiazin-3-on-hidroklorid 5,5 g, a 11. példa szerint előállított vegyületet 8 g l-(3,4,5- trimetoxi-fenil-acetil)-piperazinnal 50 ml metanolban 10 órán át forralunk. Bepárlás után a maradékot 300 g kovasavgélen metilén- klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk, így 4,7 g szabad bázist kapunk színtelen gyanta formájában. ‘H-NMR (CDCI3): delta= 7,5-6,4 (m, 8H); 6,3 (s, 2H): 3,8 (s, 9H); 4,0-3,5 (m, 9H); 3,4 (s, 3H); 2,7-2,3 (m, 5H); 1,3-0,8 (m, 6H) ppm. A hidroklorid színtelen amorf anyag, amely 85 "C-on bomlás közben olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
