199814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazinon-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199814 B 2 2,58 g piperazinnal 16 órán át forralunk. Szűrés után az oldatot bepároljuk, etil-acetát és toluol elegyében a maradékot felvesszük, három alkalommal vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. 4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (szabad bázis) olaj alakjában. 'H-NMR (CDCb): delta= 7,6-6,4 (m, 8H); 3,9 (+, 2H); 3,38 (s, 3H); 3,0+2,4 (m, 11H); 2,1 (s, 1H); 1,9-1,5 (m, 4H); 1,15-0,95 (2d, 6H) ppm. A dihidroklorid szintelen kristályos anyag, amely 110 °C-on bomlás közben olvad. 2. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{ {2- (4-[4- -(furoil)-piperazinil]-butoxi} -fenil} ) -2H-1,4- -benzotiazin-3-on-hidroklorid 4.5 g, az 1. példa szerint előállított vegyületet és 1 g trietil- amint 50 ml metilén-kloridban oldunk, majd 0 és 5 "C közötti hőmérsékleten 1,3 g furán-2-karbonsavkloridot csepegtetünk az oldathoz. Négy óra eltelte után az elegyhez jeges vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. 4,3 g szabad bázist kapunk olaj alakjában. ‘H-NMR (CDCb); delta= 7,6-6,3 (m, 11H); 4,0-3,6 (m, 6H); 3,36 (s, 3H); 3,1-2,2 (m, 7H); 2,0-1,6 (m, 4H); 1,1+0,9 (2d, 6H) ppm. A hidrokloridsót metanolos oldatban éteres hidrogén-kloriddal állítjuk elő, amely 186-187 °C-on bomlás közben olvad. Elemanalízis a C31H37N3O4S.HCI összegképletre: számított: C: 63,75 %; H: 6,55 %; N: 7,2 %; Cl: 6,1 %; talált: C: 63,4 %; H: 6,6 %; N: 7,1 %; Cl: 6,2 %. 3. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2- {{2- (4-[4-(3,4,5- -trimetoxi-cinnamoil)-piperazinil]-butoxi ) -fenil )} -2H-l,4-benzotiazin-3-on- hidroklorid 4.6 g (10 mmol), az 1. példa szerint előállított vegyülethez 5 ml 30 %-os dimetil-formamidos 1-hidroxi-benztriazol-oldatot, 4,6 g diciklohexil-karbodiimidet és 2,5 g 3,4,5-trimetoxi-fahéjsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Szívatással való szűrés után a szürletet vízzel hígítjuk, etil- acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, így 3,8 g szabad bázist kapunk olaj alakjában. ‘H-NMR (CDCb): delta = 7,6-6,4 (m, 12H); 4,6-3,6 (m, 6H); 3,85 (s, 9H); 3,4 (s, 3H); 3,3-2,6 (m, 7H); 2,0-1,6 (m, 4H); 1,2+0,95 (2d, 6H) ppm. A hidroklorid szintelen kristályos anyag, amely 193-194 °C-on olvad. Elemanalízis a C38H47N3O6S.HCI összegképletre: számított: C: 64,3 %; H: 6,8 %; N: 5,9 %; Cl: 5,0 %; talált: C: 63,2 %; H: 6,8 %; N: 5,8 %; Cl: 5,0 %. 4. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {{4- ( 4-[2- -hidroxi-3-(2- ciano-fenoxi)-propil]-piperazinil }-butoxi} J-fenil]-2H-1,4- benzotiazin-3-on-dihidroklorid 4.6 g, az 1. példa szerint előállított vegyülethez 1,7 g 2-(2,3- epoxi-propoxi)-benzonitrilt adunk és 50 ml metanollal keverés közben 5 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. így 1,9 g szabad bázist kapunk olaj alakjában. ‘H-NMR (CDCb): delta = 7,6-6,5 (m, 12H); 4.2- 3,6 (m, 5H); 3,4 (s, 3H); 3,2-2,3 (m, 13H); 2.0- 1,6 (m, 4H); 1,2-0,95 (2d, 6H) ppm. A dihidroklorid szintelen kristályos anyag, amely 130-131 *C-on bomlás közben olvad. Elemanalízis a C35H44N4O4S.2HCI összegképletre: számított: C: 60,9 %; H: 6,7 %; N: 8,1 %; Cl: 10,3 %; talált: C: 59,8 %; H: 6,7 %; N: 7,5 %; Cl: 10,1 %. 5. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-{(4- {4-[2- -hidroxi-3-(2-klór-fenoxi)-propil]-piperazinil ) -butoxi} } -fenil] -2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid 4.6 g, az 1. példa szerint előállított vegyületet 1,84 g l-(2- klór-fenoxi)-2,3-epoxi-propánnal a 4. példában leírtak szerint reagáltatunk. így 2,7 g szabad bázist kapunk olaj alakjában. ‘H-NMR (CDCb): delta = 7,5-6,8 (m, 12H); 4.2- 3,6 (m, 7H); 3,4 (s, 3H); 3,1-2,3 (m, 13H); 2.0- 1,6 (m, 4H); 1,15+0,95 (2d, 6H) ppm. A dihidroklorid szintelen kristályos anyag, amely 195 °C-on olvad. Elemanalízis a C35H44N3O4S.2HCl.H2O összegképletre* számított: C: 57,7 %; H: 6,6 %; N: 5,8 %; Cl: 14,6 %; talált: C: 57,7 %; H: 6,5 %; N: 5,5 %; Cl: 14,2 %. 6. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {( 4- {4-[2- -hidroxi-3-(2- metoxi-fenoxi)-propil]-piperazinil} -butoxi} }-fenil]-2H-l,4- benzotiazin-3-on-dihidroklorid 4.6 g, az 1. példa szerint előállított vegyületet 1,8 g l-(2- metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánnal a 4. példában leírt módon reagáltatunk. így 2,4 g szabad bázist kapunk olaj alakjában. 'H-NMR (CDCb): delta = 7,6-6,4 (m, 12H); 4.2- 3,6 (m, 7H); 3,8 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,1-2,3 (m, 13H); 2,0-1,6 (m, 4H); 1,2-0,95 (2d, 6H) ppm. A dihidroklorid szintelen kristályos anyag, amely 130-132 °C-on bomlás közben olvad. Elemanalízis a C36H47N3O5S.2HCI- 2H2O öszszegklépletre: számított: C: 58,2 %; H: 7,2 %; N: 5,7 %; Cl: 9,6 %; talált: C: 57,7 %; H: 6,8 %; N: 5,4 %; Cl: 9,1 %. 7. példa 3.4- Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-{ {2-(4-[4-(2,6- -dimetil-anil ino- karbonil-metil)-piperazinil]-butoxi} - fenil ) ) -2H-1,4-benzotiazin- 3-on-dihidroklorid 4,5 g (10 mmol), az 1. példa szerint előállított vegyületet 1,97 g (10 mmol) klór-ecetsav-2,6-dimetil-aniliddel 50 ml metilén- kloridban 10 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Bepárlás után a maradékot 300 g kovasavgélen metilén-klorid és metanol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
