199813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazinon-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199813 B 2 A találmány tárgya eljárás szív-érrendszeri betegségek kezelésére használható új benzotiazinon-származékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, továbbá ilyen származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretes, hogy azok a vegyületek, amelyek megakadályozzák kalcium-ionoknak a sejtekbe való beáramlását, gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók embereknél és más melegvérűeknél különböző - különösen szív-érrendszeri - betegségek kezelésére. A 4 584 300 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kalcium-antagonista hatású benzotiazinon-származékokat ismertetnek; az itt bemutatott vegyületek a 2-helyzetben nincsenek helyettesítve. A 4 595 685 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan kalcium-antagonista hatású benzotiazinonszármazékokat ismertetnek, amelyek a 2-fenilcsoporton bázisos étercsoportot tartalmaznak, és a bázisos nitrogén egy egyenesláncú vagy elágazó alkilcsoport révén az étercsoport oxigénjéhez kapcsolódik. Azt tapasztaltuk, hogy olyan származékok, amelyek a 2-fenilcsoportban más oldalláncot hordanak, lényegesen jobb kalcium-antagonista hatást fejtenek ki. A találmány tárgya eljárás kalcium-antagonista hatású új (I) általános képletú benzotiazinon-származékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savakkal készült sóik előállítására; a képletben R1 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, A jelentése -(CH2)m-0-(CH2)n-csoport, melyben m és n értéke 2 vagy 3, vagy a -(CH2)p-CH(OH)-(CH2)q- és -(CH)p-CH(OCH3)-(CH2)q-csoportok egyike, melyekben p és q értéke 1, 2 vagy 3, vagy -(CH2)s-CO- csoport, melyben s értéke 1, 2, 3 vagy 4. R5 jelentése (1) vagy (2) általános képletú csoport és ezekben R6 és R7 egyike 1—4 szénatomos alkilcsoport, másika fenil-(l-4 szénatomosj-alkilcsoport, amelyben a fenilgyűrű két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve. R8 jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy benzhidril -(1-4 szénatomosj-alkilcsoport, amelyekben a fenilgyűrű 1-3 (1-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, fluor-, ki ÓT1' vagy brómatommal van helyettesítve. A gyógyászatilag elfogadható savak közül szervetlen savak, mint sósav, hidrogén-bromid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav vagy salétromsav, vagy szerves savak mint borkősav, almasav, tejsav, maleinsav, fumársav, malonsav, oxálsav, glükonsav, kármforszulfonsav, benzolszulfonsav, ecetsav, propionsav vagy p-toluolszulfonsav jönnek számításba. Az (I) általános képletú vegyületek aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, így enantiomerként vagy diasztereomerként tudnak fellépni. A találmány kiterjed mind a tiszta izomerekre, mind azok keverékeire. Ezeket a diasztereomer keverékeket a szokásos módszerekkel lehet a komponensekre szétválasztani, például megfelelő oldószerből szelektív kristályosítással vagy kovasavgélen vagy aluminiumoxidon végrehajtott kromatografálással. A racemátokat ismert eljárásokkal lehet az egyes enantiomerekké szétválasztani. A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletú vegyületek élőállítására az alábbiak szerint hajtjuk végre: a) valamely (II) általános képletú vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, B jelentése - (CH2)m-0-(CH2)n- vagy -(CH2)P-CH(OH)-(CH2)qcsoport, melyekben m, n, p és q jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, Y eqy nukleofil reakcióval kiszorítható kilépő csoport, melynek jelentése különösen klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonsavcsoport, előnyösen metánszulfonil-, toluolszulfonil vagy trifluor-metánszulfonilcsoport - a (Illa) és (Hlb) általános képletú vegyületek egyikével - a képletekben R6,R7 és R8 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - nukleofil szubsztitúciónak megfelelő körülmények között, előnyösen poláris szerves oldószerben, így alkoholban, előnyösen metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, vagy rövidszénláncú ketonban, előnyösen acetonban vagy metil-etil-ketonban, vagy dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy szulfolánban, vagy egy szénhidrogénben, előnyösen toluolban, a képződő sav lekötésére szolgáló segédbázis alkalmazásával vagy anélkül, előnyösen kalcium-karbonát, trietil-amin, N-etil-morfolin vagy piridin jelenlétében, 0-160 °C közötti, előnyösen 20-120 “C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy b) valamely (VI) általános képletú vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és p jelentése megegyezik az (I) általános képieméi megadottakkal - egy (Illa) vagy (IHb) általános képletú aminnal, oldószer nélkül vagy - előnyösen poláris - oldószerben, mint pl. metanol, izopropanol, aceton, tetrahidrofurán vagy dimetilformamid jelenlétében reagáltatunk, amikor is olyan (I) általános képletú vegyületek keletkeznek, amelyekben A jelentése -(CH2)p-CH(OH)-CH2- csoport, e vegyületek utólagosan metilezhetők, vagy c) valamely (VH) általános képletú vegyületet - a képletben R1, R2 és RA3 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal és Q egy -(CH2)s- csoportot jelent, s értéke egyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - a (Illa) vagy (Hlb) általános képletú vegyületek valamelyikével az irodalomból ismert amidképzési feltételek között reagáltatunk és ezzel olyan (I) általános képletú vegyületeket állítunk elő, amelyekben A jelentése-(CH2)s-CO- csoport. A (II) általános képletú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletú vegyületet általános képletú vegyülettel reagáltatjuk - az utóbbi képletben B és Y jelentése megegyezik a (II) általános képletnél megadottakkal és Z egy nukleofil reakcióval kiszorítható kilépő csoport, melynek jelentése megegyezhet a (II) általános képletnél meghatározott Y jelentésével vagy attól különbözhet -A (VI) általános képletú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletú vegyületeket pl. epiklórhidrinnel és bázisokkal (p értéke 1) ismert módszerek szerint reagáltatunk, vagy a (IV) általános képletú vegyületeket Y-(CH2)p-CH=CH2 általános képletú vegyületekkel - a képletben p értéke egyezik az (I) általános képletnél, és Y jelentése megegyezik a (II) általános képletnél megadottakkal, amikor is a (IV) általános képletú vegyületeknek megfelelő, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2