199813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazinon-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199813 B 2 vinil-alkoxi- származékok keletkeznek, a képletben Rl, R2^3 és p jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottakkal. Végül e származékokat ismert eljárásokkal, például metilén-kloridban m-klórperbenzoesawal epoxidálva a (VI) általános képlettf vegyületeket kapjuk. A (VII) általános képlett! vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket YQ-COOR15 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - az utóbbi képletben Y jelentése megegyezik a (II) általános képletnél és Q jelentése megegyezik a (VH) általános képletnél megadottakkal, R*5 jelentése hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy - adott esetben metoxivagy nitrocsoporttal helyettesített - benzilcsoport -, és utána adott esetben az R15 észtercsoportot katalitikus hidrálással vagy alkálikus elszappanosítással az irodalomból ismert módszerekkel lehasítjuk. A (IV) általános képletű vegyületek az EP-A-146 893 számú leírásból ismertek. Az alkil-, alkoxi-meghatározások - amennyiben mást kifejezetten nem említenek - mindig egyenes vagy elágazó láncot jelentenek. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő, különösen kalcium-antagonista hatást fejtenek ki, ezért minden olyan betegség kezelésére alkalmasak, amelyik egy melegvérű szervezet kalcium-háztartásának zavarán alapul. Az új vegyületek kalcium-antagonista hatásosságát az un. %-nitrendipin-megkötési próbával vizsgáltuk. A Vegyületeknek triciummal jelzett nitrendipin patkány-agykéreghártyához való kötődésére kifejtett hatását mértük R. J. Gould és munkatársai [Proc. NaL Acad. Sei. USA 79, 3656 (1982)] módszere szerint A 7,4 pH-értékű trisz-pufferoldatban 150 mmól/1 nátrium-klorid és 1,0 mmól/1 kalcium-klorid jelenlétében szuszpendált agykéreghártya-készítményhez a vizsgált vegyület különböző meghatározott mennyiségei mellett 0,1 nmól 3H-hitrendípint adtunk és 60 perces inkubálás után leszűrve, a szűrőn maradt anyag radioaktivitását mértük szcintillációs módszerrel. Az egyes példák szerint előállított vegyületek aktivitás-értékei: Példa száma ICV50 (nM) 2. 2 3. 8 4. 11 6. 3 7. 2,4 8. 2 14. 7 További tesztmodellekben is, amelyekben a kalcium-antagonista hatást lehet bizonyítani - pl. izolált tengerimalac-szíven a koronárián való átáramlás, vagy tengerimalac izolált papilláris izmának akciós potenciálja alapján - az (I) általános képletű vegyületek jelentős mértékű hatékonyságot mutatnak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sói csökkentik a kalcium-ionok sejtekbe való beáramlását, és így alkalmasak bizonyos szív-érrendszeri betegségek, pl. az angina pectoris különféle formái, tachikardia, szívritmus-zavarok és magas vérnyomás kezelésére. Ezek a vegyületek széles dózistartományban hatásosak. Az alkalmazott dózis nagysága függ a kívánt kezelés fajtájától, a beadás módjától, a beteg állapotától, típusától és nagyságától. Orális adagolásnál már 0,01 mg-100 mg, előnyösen 0,1 mg-20 mg/1 kg testsúly mennyiség alkalmazásánál kielégítő eredményeket lehet elérni. Embereknél a napi dózis 10 és 800 mg, előnyösen 20-200 mg között van, és 5-200 mg-os egyes adagokat előnyösen egyszer, kétszer vagy háromszor naponta lehet beadni. Intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásnál a dózis naponta 1-300 mg, előnyösen 5-150 mg. A találmány szerinti vegyületeket és sóikat gyógyszerészeti készítmények előállításához alkalmazhatjuk, amelyek az aktív anyag hatásos mennyiségét és hordozóanyagot tartalmaznak, és alkalmasak enterális és parenterális beadásra. Előnyösen tablettákat és zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyag mellett hígítóanyagokat, pl. laktózt, dextrózt, szaccharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicint, továbbá csúsztatószert, mint kovasavat, talkumot, sztearinsavat vagy sóját, mint magnézium- vagy kalciumsztearátot és/vagy polietilén-glikolt is tartalmaznak. A tablettákhoz kötőanyagot is adagolunk, mint magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboximetil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)t és - amennyiben szükséges - színezéket, ízesítőanyagot, édesítőszert. Az injektálható oldatok előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek sterilizálhatok és a következő segédanyagokat tartalmazhatják: konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferanyagokat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további, gyógyászatilag értékes anyagokat, tartalmazhatnak, például szokásos keverő-, granuláló- és drazsírozó eljárásokkal lehet előállítani; a kapott termékek a hatóanyagból 0,1 t%-tól kb. 75 t%-ig előnyösen 1-kb. 50 t%-ig terjedő mennyiséget tartalmaznak. A következő példák a találmányt közelebbről mutatják be anélkül, hogy a példáknak korlátozó jellege volna. 1. példa 3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-(5-bróm-3- -oxa-pentil-oxi)- fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on 9,4 g (30 mmól) 3,4-dihidro-2-izopropil-4-metil-2-(2-hidroxi-fenil) -2H-l,4-benzotiazin-3-ont 22 g (94 mmól) l,5-dibróm-3-oxa-pentánnal és 12,9 g (90 mmól) kálium-karbonáttal 75 ml butanon-2-ben 8 óra hosszat visszafolyatás alkalmazása mellett főzünk. Utána leszívatjuk és bepároljuk, végül nagy vákuumot alkalmazunk. Csaknem színtelen olajat kapunk. 'H-NMR (CDCI3: 5=7,5-6,5 (m, 8H), 4,0-3,3 (m, 8H), 3,4 (s, 3m), 2,9 (szeptetf, 1H); 1,15+0,95 (2d, 6H) ppm. 2. példa 3.4- dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2- {( 5- {4-[2- -(3,4,S-trimetoxi-fenil)- etil]-piperazinil} -3-oxa-pentoxi-fenil]-2H-1,4-benzotiazin-3-on-dihidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
