199811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepin- és tiazepin-származékok előállítására
1 HU 199811 B 2 A találmány új, (I) általános képletű oxazepin- és tiazepin-vegyületek, valamint ezek savaddiciós sóinak előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek a 195.649 lajstromszámú magyar szabadalmunk szerinti (1) általános képletű, antihisztaminként és antiallergikumként használható vegyületek előállításánál intermedierként felhasználhatók. (Z jelentése egy adott esetben gyűrűs aminocsoport.) Az 505.850 számú svájci szabadalom az oxazepingyűrű N-atomján amino-alkil-csoporttal szubsztituált 3-aril-l,4-benzoxazepin- 5(4H)-on-vegyületeket ismertet. A CA 85, 79098n a 2-helyen egy fenilcsoporttal szubsztituált benzoxazepin-származékokat ír le. A találmány szerinti eljárással előállítható oxazepinek és tiazepinek olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében A jelentése olyan aromás gyűrű, melynek két szénatomja az oxazepin-, vagy tiazepin-molekularészhez is tartozik, s amely lehet benzol-, naftalin- vagy piridingyűrű a négy lehetséges helyzet bármelyikében, kivéve a pirido[2,3-f]-vegyületeket; és a piridingyűrű adott esetben szubsztituálva van egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy egy halogénatommal, a benzolgyűrű pedig egy halogénatommal, egy kis szénatomszámú alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva; E jelentése oxigén- vagy kénatom; B jelentése oxigén- vagy kénatom, ha X klórvagy brómatom, és B jelentése oxigénatom, ha X cianocsoport; R jelentése kis szénatomszámú alkil-, 4-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(l—4 szénatomszámú alkil)-csoport; n értéke 1 vagy 2, és X jelentése klóratom brómatom vagy cianocsoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának közbenső termékei az új (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben A, E, R, n jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, és X’ jelentése klór- vagy brómatom. Ugyancsak új közbenső termékek a (III) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott (IVa) általános képletű vegyületek - melyekben A, E, R, n jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, Q jelentése pedig karbamoil-, ciano- vagy -COOR3 csoport, melyben R3 jelentése hidrogénatom, alkálifém-kation. A (IVa) képletű vegyületek szűkebb körét képezik, illetve abból előállíthatok a (IVb) képletű vegyületek. A képletek definíciójában, valamint a leírásban és az igénypontokban használt kifejezések jelentése a következő: A „kis szénatomszámú alkilcsoport” legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelent, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek.butil- vagy terc.butil-csoport. A „kis szénatomszámú alkoxf’-csoport képlete -0-(kis szénatomszámú alkilcsoport). A „cikloalkil" kifejezés 4-6 szénatomot tartalmazó, gyűrűs alkilcsoportokat jelent, így a ciklobutil-. ciklopentil- és ciklohexil-csoportot. A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent, hacsak másképp nem adjuk meg. Az (I) általános képletű vegyület savaddiciós sói képezhetők erős vagy gyenge savakkal. Erős savak például a sósav, kénsav, foszforsav. Gyenge savak például a fumársav, maleinsav, borostyánkősav, oxálsav, citromsav, borkősav. A „szulfuráló reagens” jelentése bármely olyan reagens vagy reagensek keveréke, mely az oxazepineket és tiazepinonokat oxazepin- vagy tiazepin-tionokká alakítja át, mint például a 2,4- bisz(4-metoxi-fenil)-1,2,3,4-ditia-difoszfetán-2,4-diszulfid (Lawesson-reagens) vagy a foszfor-pentaszulfid és alkálifém- szulfidok keveréke, vagypedig a foszforpentaszulfid és megfelelő oldószer, például acetonitril, toluol vagy piridin keveréke. A „szulfuráló reagensekkel” az azepinonokat azepin-tionokká szulfuráljuk. A találmány szerinti új eljárás az alábbi lépésekből áll: 1. lépés: egy (IVb) általános képletű vegyületet - ahol a képletben A, E, R és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém-kation - egy megfelelő tiohalogeniddel halogénezünk, így egy (III) általános képletű vegyületet, vagy annak szabad bázisát kapjuk, ahol a képletben X’ jelentése klór vagy brómatom, A, E, R és n jelentése ugyanaz, mint a kiindulási vegyületben. 2. lépés: az 1. lépésben előállított karbonsav-halogenid- származékot szükség esetén semlegesítjük, majd ciklizáljuk, így az (la) általános képletű oxazepinont vagy tiazepinont kapjuk, melyben A, E, R, X’ és n jelentése a fenti és az A gyűrűnek két szénatomja közös az oxazepin-, vagy tiazepinmolekularésszel; a 2. lépésben előállított vegyületet adott esetben szulfuráló reagenssel reagáltatjuk, így egy (Ib) általános képletű oxazepin- tiont, vagy tiazepin-tiont kapunk, melyben A, E, R, X’ és n jelentése ugyanaz, mint a 2. lépésben, a 2. lépésben előállított vegyületet kívánt esetben egy alkálifém-cianiddal is reagáltathatjuk, így egy (Ic) általános képletű vegyületet kapunk, melybe A, E és R jelentése ugyanaz, mint a 2. lépésben. Az A reakcióvázlat az (I) képletű vegyületek körébe eső (la), (Ib) és (Ic) képletű vegyületek, a B reakcióvázlat pedig az (le) képletű vegyületek előállítását mutatja. Az 1-18. számú példák szemléltetik a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek, illetve az ezek előállításához kiindulási anyagként használt vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt vegyületek előállítását. A 19-58. számú példák (lásd: az 1. táblázatban is) szemléltetik az (I) általános képletű vegyületek előállítását, melyek a 2-es pozícióban halogénezett alkilcsoporttal vagy ciano-alkilcsoporttal szubsztituált aromás- 2,3-dihidro-l,4-oxazepin-5(4H)-onok (és ezek kéntartalmú analógjai). A (III) általános képletű vegyületek a reakcióelegyben képződnek; ezeket általában nem izoláljuk. A találmány szerinti eljárást részletesebben az alábbiakban ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
