199811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepin- és tiazepin-származékok előállítására
1 HU 199811 B 2 Az 1. lépésben (lásd: „A” reakcióvázlat) a (IVb) általános képletű vegyületet - mely az A gyűrűn az éterkötéshez képest orto-helyzetben egy karoxil-, vagy valamilyen savat semlegesítő, például alkálifém-ionnal képzett karboxilát-csoportot tartalmaz - gyakorlatilag tiszta anyag alakjában (vagy előnyösen abban a reakciókeverékben, melyet az ugyanazon ortó-helyzetben karbamoil-, ciano- vagy karbonsav-észtercsoportot tartalmazó prekurzor hidrolízisével kapunk, a karbonsavnak (vagy sójának) a reakcióelegyból való izolálása nélkül) megfelelő halogénező szerrel, például a fent megadottakkal, előnyösen tionil-kloriddal vagy trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal reagáltatjuk. A halogénezést megfelelő szerves oldószerben, előnyösen az oldószer vagy a halogénező szer - például előnyösen tionil- klorid - visszafolyatásával végezzük. A klórozáshoz alkalmazható hőmérséklet széles határok között változik, például szobahőmérséklettől 100 “C-ig (vagy a felett), azonban előnyösek az 50-80 °C közötti hőmérsékletek, mert ezen határok közé esik a kloroform és a tionil-klorid visszafolyatási hőmérséklete. Ha oldószerként a halogénezőszert alkalmazzuk feleslegben, akkor ezt célszerű elpárologtatni. Ha oldószerként kloroformot használunk, azt lehetséges, de nem szükséges elpárologtatni. Az 1. lépés végén tehát vagy egy oldatot kapunk, mely oldószerből és a (III) általános képletű vegyületekből áll. Az összetételről mindegyik esetben infravörös elemzéssel győződünk meg. A 2. lépésben az 1. lépésben előállított (IO) általános képletű halogénezett vegyületet - ha nem oldat alakjában van jelen - szerves oldószerben, előnyösen kloroformban oldjuk, és rendszerint semlegesítjük vagy meglúgosítjuk, előnyösen egy tercier aminnal, például tríetil-aminnal, majd annyi ideig és olyan hőmérsékleten — például a trietil-amin visszafolyatási hőmérsékleten - melegítjük, ami elegendő ahhoz, hogy a karbonilcsoport és a bázisos nitrogénatom közötti kötés kialakuljon, a ciklusos aminkötés pedig felszakadjon, s így létrejöjjön az (la) általános képletű 2-(2-klór-alkil- vagy 2- bróm-alkil)oxazepin vagy -tiazepin. Ha a cíklizálódási hajlam elég nagy, akkor elhagyhatjuk a semlegesítést vagy lúgosítást. Az (la) általános képletű vegyületeket a hagyományos módszerekkel - például szerves oldószer vagy oldószeres-elegy és egy sav vagy bázis vizes oldata közötti megosztással, majd szárítással, bepárlással és a megfelelő oldószerből történő átkristályosítással - izolálhatjuk. A fakultatív lépésben az (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben (Ib) általános képletű oxazepin-tionná vagy tiazepin- tionná alakítjuk át oly módon, hogy megfelelő szerves oldószerben, például toluolban oldva valamilyen szulfuráló reagenssel melegítjük. Az (Ib) általános képletű tiont a hagyományos módszerekkel izolálhatjuk, előnyösen ügy, hogy egy szerves oldószer és egy híg alkálilúg-oldat között megosztjuk, majd a megfelelő oldószerből, például etanolból átkristályosítjuk. A másik fakultatív lépésben egy (la) általános képletű oxazepinont vagy tiazepinont forró, protonmentes oldószerben, fázisátalakító katalizátor, például tetrabutil-ammónim-bromid jelenlétében kálium-cianiddat reugáltatunk. A kapott ciano- vegyületet megfelelő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot alkalmas oldószerből, például etilacetát és izopropil-éter elegyéből vagy tiszta etil-acetátból átkristályosítjuk. Amint tapasztalni fogjuk, a kapott vegyület ciano-metil- vagy -etil-oldalláncot tartalmaz (n=l vagy 2), ami a továbbiakban lehetővé teszi az oldallánc meghosszabbítását amino- propilcsoporttá vagy - ha a kiindulási anyag metil-oldaláncot tartalmazott - amino-etilcsoporttá. 1. példa 2-(l-henzil-3-pirroliílinil-oxi)-benzamid 4,3 g (0,11 mól) nátrium-amid 60 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához olyan sebességgel adagolunk 19,3 g (0,11 mól) l-benzil-3-pirrolidinolt, hogy közben a hőmérséklet 35 °C maradjon. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez gyors ütemben csepegtetve hozzáadunk 19 g (0,1 mól) o- toluol-szulfonil-kloridot, miközben a hőmérsékleten 2,5 órán át folytatjuk, majd a keveréket egy éjszakán át állni hagyjuk. A toluolos oldatot kétszer átmossuk vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Egy másik edényben 5,4 g (0,1 mól) nátrium-metoxid 50 ml dimetil- formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadagoljuk 13,6 g (0,1 mól) szalicílamidnak 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatát olyan sebességgel, hogy közben a hőmérséklet 50 "C maradjon. 15 perces keverés után a fentiek szerint elkészített szulfonátot 25 ml - dimetil-formamidban oldva, cseppenként hozzáadjuk a reakciókeverékhez, melyet azután 5 órán át visszafolyatási hőméréskleten melegítünk. Az anyagot 500 ml etil-acetát és 500 ml víz között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot híg sósavoldattal extraháljuk, a savas oldatot híg nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot etil-acetát és izopropil- éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Kihozatal: 12,5 g (42 %), o.p.: 120,5—122 °C. Elemanalízis-eredmények a C18H20N2O2 képlet alapján: számított: C 72,95, H 6,SO, N 9,46 mért: C 73,25, H 6,78, N 9,56 2. példa 2-(l -metil-3 -pirrolidinil -oxi)-benzam'ul 85,6 g (2,2 mól) nátrium-amidhoz 1,5 I vízmentes toluolban hozzáadunk 202 g (2 mól) l-metil-3-pirrolidinolt olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 50 °C fölé. Ezután a keveréket 4,5 órán át 70 ”C-on tartjuk. Lehűtés után gyors csepegtetéssel 381 g (2 mól) o-toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet jégfürdővel 20-30 °C-on tartjuk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel átmossuk. A toluolos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml dimetil-formamidban oldva hozzáadjuk egy olyan reakciókeverékhez, melyet a következő módon állítunk elő: 1 liter dimetil-formamidhoz hozzáadunk 119 g (2,2 mól) nátrium-metoxidot és 274 g (2,0 mól) dimetil-formamidot. majd ezt a keveréket az 1. példában leírt módon kezeljük. Kihozatal: 170 g (38 %), o.p.: 116-118 ”C. Elemanalízis eredmények a C12H16N2O2 képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
