199809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-metil-4,5-dihidroizoxazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199809 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (IX) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R2 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)- karkbonil-csoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-karbonil- csoport, X jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio- vagy alkil-szulfonil-csoport -és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az új (IX) általános képletű vegyületek részint előnyös kiindulási anyagok az (I) általános képletű - ebben a képletben R2 és X jelentése a fent megadottal, R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely adott esetben helyettesített alkil- csoport-transzglutamináz-gátló hatású és elősorban pszoriázis- ellenes hatású gyógyszerként alkalmazható izoxazol-származékok előállítására, részint pedig maguk is értékes biológiai tulajdonságokat, főként transzglutaminázgátló hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható (IX) általános képletű vegyületek sorában előnyösek azok, amelyek X helyén halogénatomot tartalmaznak. Különösen előnyös (IX) általános képletű vegyületek a következők: 5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol, 5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol, 5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol, 5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol. Az új (IX) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése egyezik a fent megadottal - valamely, célszerűen egy dihalogén-formaldoximból in situ előállított, (V) általános képletű nitril-oxiddal - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk, és kívánt esetben i) egy kapott, X helyén halogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet valamely alkálifém(1-4 szénatomos)-alkoxiddal való reagáltatás útján a megfelelő, X helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületté alakítunk át; vagy ii) egy kapott, X helyén halogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet valamely alkálifém(1-4 szénatomos)- alkilmerkaptiddal való reagáltatás útján a megfelelő, X helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületté alakítunk át, és kívánt esetben ez utóbbit a megfelelő, (X) helyén alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk; és/vagy iii) egy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyület előállítására egy kapott, R2 helyén hidrogéntől különböző szubsztituenst tartalmazó (IX) általános képletű vegyületból az R2 szubsztituenst eltávolítjuk; és/vagy iv) egy kapott (IX) általános képletű vegyületet annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítunk; vagy v) egy gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában kapott (IX) általános képletű vegyületet a megfelelő szabad bázissá alakítunk át; vagy vi) egy kapott (IX) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját annak valamely más gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítjuk át. A (IX) általános képletű vegyületek előnyös előállítási módját, a fentebb leírt eljárást az A. reakcióvázlat szemlélteti. Az itt szemléltetett eljárás első lépésében a (X) általános képletű vegyületet állítjuk elő valamely R2-X’ általános képletű vegyület - ahol R2 jelentése egyezik a fent megadottal, kivéve a hidrogénatomot, X’ pedig egy a reakció folyamán kilépő csoportot, például klóratomot képvisel - allil-aminnal való reagáltatása útján, majd a második lépésben a kapott R2-NH- CH2-CH=CH2 általános képletű allil-amin-származékot reagáltatjuk egy (V) általános képletű nitril-oxiddal - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal - az izoxazol-gyűrű kialakítására. Az első reakciólépést szerves oldószerben, előnyösen éterben vagy diklór-metánban, szobahőmérsékleten folyatjuk le; a képződött (X) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel célszerűen a reakcióelegy bepárlása útján különíthetjük el. A második lépés a nitril-oxid-reagens és a (X) általános képletű vegyület (2+3) cikloaddíciós reakciója. Bróm-nitril-oxidot például dibróm-formaldoximból és nátrium-hidrogén-karbonátból in situ állíthatunk elő. A dibróm-formaldoximot glioxilsavból, hidroxil-aminból és brómból készíthetjük egylombikos eljárássall Vyas és munkatársai módzsere szerint. A cikloaddíciót szerves oldószerben, előnyösen etil-acetátban kb. 10 és kb. 30 °C közötti hőmérsékleten, de előnyösen 23 °C-on 5-10 ekvivalens, előnyösen 6 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonáttal végezzük, amely kb. 2-5 % vizet tartalmaz. A dibróm-formaldoximot kis részletekben, 10-60 perc alatt, előnyösen kb. 30 perc alatt adagoljuk a reakcióelegyhez. Általában kb. 2-4 ekvivalens szükséges a kiindulási vegyület (IX) általános képletű termékké való teljes átalakításához. Az így kapott (IX) általános képletű vegyület a szokásos módszerekkel, célszerűen a reakcióelegy vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, végül telített vizes nátrium- klorid-oldattal való mosása, vízmentes magnézium-szulfáttal való szárítása és bepárlása útján különíthető el. A 3-bróm-4,5-dihidroizoxazolok brómatomját más csoportokkal, például alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal helyettesíthetjük, ha például nátrium- vagy lítium-alkoxiddal vagy alkil-tioláttal, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy metanolban kb. 20 és 50 “C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk (Id. P.A. Wade, J. Org. Chem., 1978, 43, 2020; J.E. Rowe és A.F. Hegarty, ibid. 1984, 49, 3083). A (2+3) cikloaddíciós reakcióban más nitril-oxid-reagenst is használhatunk (Id. P.A. Wade, H.K. Yeu, S.A. Hardinger, M.K. Pillay, N.V. Amin, P.D. Vail és S.D. Morrow, J. Org. Chem. 1983, 48, 1976 és P.A. Wade és H.R. Hinney, J. Amer. Chem. Soc., 1979, 101, 1320). Az -S(0)2R csoportokat a 3-alkil-tio-4,5-dihidroizoxazol meta-klór-perbenzoesavval vagy kálium-permanganáttal való oxidációjával is kialakíthatjuk. Amennyiben X klóratomot jelent, a cikloaddíciós reakciót előnyösen tetrahidrofuránban kb. 50 és 70 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 "C-on végezzük, oly módon, hogy Wade és munkatársai mód5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
