199805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199805 B 2 A 11/d) példában előállított cisz-amint 300 ml száraz dimetil- szulfoxidban oldjuk, majd 15 g (0,134 mól) kálium-terc-butoxidot adunk hozzá részletekben, 30 perc alatt Az elegyet szobahőmérsékleten továbi két órán át keverjük, majd 300 ml 10 %- os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kapott elegyet három alkalommal 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres réteget háromszor 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 13,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a cisz-aminnal enyhén (< 3 %) szennyezett. NMR-spektrumuk a következő: ppm cisz transz 2,55 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,8-3,8 (m, 5H), 2,6-3,2 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,36 (d, 1H, J=5Hz), 3,82 (d, 1H, J= Hz), 6,5-7,3 (m, 3H), 6,5-7,5 (m, 8H). (f) transz-l-(3-Metoxi-fenil)-2-(N-klór-acetil-N-metil-amino)-l 23,4-tetrahidronaftalin 8.7 g (0,32 mól) 11/e) példa szerint előállított transz- vegyületet 100 ml metilén kloridban oldunk. 4,9 g (0,036 mól) kálium-karbonát 30 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, majd 2,9 ml (0,036 mól) klór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá 5 perc alatt, élénk keverés közben. Két óra eltelte után az elegyet 300 ml etil-acetáttal higítjuk. A vizes réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 50 ml 1 mólos sósavval és 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kromatográfiásan és spektroszkópiásan tiszta olaj formájában kapjuk, és IR- spektrumával jellemezzük (1655 cm'1). (g) transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-2-metoxi-7- -metil-5H-benio[d]nafto[2,l-b]azepin 2.8 g a 11/f) példa szerint előállított vegyület 400 ml etanol és víz 60:40 térfogatarányú elegyével készült oldatát 400 W-os Hanovia lámpával, Vycor szűrőn keresztül, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 3 órán át besugározzuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-karbonát oldattal 8-ra állítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetáttal felvesszük, az oldatot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó félszilárd anyagot kovasavgélen kromatografáljuk 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva eluálószerként. így 300 mg (A) képletűnek megfelelő oxo-9-metoxi- származékot és 370 mg előállítani kívánt (B) képletnek megfelelő oxo-7-metoxi-származékot kapunk. A fenti 7-metoxi-vegyület egy részét feleslegben vett tetrahidrofurános boránnal kezeljük, így a cím szerinti (B) képletű vagyületet kapjuk, amelynek az NMR-spektruma és a vékonyréteg-kromatográfiás viselkedése teljesen azonos a más módon készült, jellemzett mintáéval. 12 12. példa (a) 4-(3-Metoxi-fenil)-delta3 4-krómén 3-metoxi-fenil-magnézium-bromid oldatot készítünk oly módon, hogy 3,6 g magnézium-forgács 150 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 27,7 g m-bróm-anizolt csepegtetünk 1 óra alatt. Az elegyet két órán át forraljuk. A kapott oldatot 5 *C-ra hűtjük és 20,0 g 4-kromanon 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 2 óra alatt, 15 *C-on. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 °C-ra hűtjük és pH-ját In sósavval 7-re állítjuk. Vízzel való hígítás után az elegyet két alkalommal 500 ml éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 29,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. NMR (CDCI3): delta 3,81 (s, 3H), 4,80 (d, J=4Hz, 2H), 5,76 (t, J=4Hz, 1H), 6,7-74 (m, 8H). (b) 3-(3-Metoxi-fenil)-kroman-3-on 29,6 g a 12/a) példa szerint előállított vegyületet, 200 ml víz, 23 g nátrium-hidrogén-karbonát és 400 ml metilén-klorid kevert elegyéhez 5-10 "C-on 3 perc alatt, részletekben 25,2 g (80,85 %- os tisztaságú) meta-klór-perbenzoesavat adunk. A keverést ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk 3 órán át, a szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük az eredeti szerves réteggel és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrés és az oldószer lepárlása után visszamaradó terméket 200 ml 1 mólos, etanol és víz 3:1 térfogatarányú elegyével készült nátriumhidroxidban oldjuk és szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A pH-t sósavval 9-re állítjuk és az oldószer nagy részét lepároljuk. A vizes maradékot háromszor 200-200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 400 ml toluolban felvesszük, mely 0,5 g p-toluolszulfonsavat tartalmaz és az oldatot 2 órán át forraljuk. Hűtés után 100 ml 0,5 mólos nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, toluolt használva eluálószerként. így a 10,3 g cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk. NMR (CDCI3): delta 3,73 (s, 3H), 4,49 (br, s, 2H), 4,70 (br, s, 1H), 6,65-7,66 (m, 8H). (c) 4-(m-Metoxi-fenil)-3-metil-amino-delta}-4- - krómén 5.4 g, a 12/b) példa szerinti vegyületet 200 ml száraz toluollal készült forró oldatán vízmentes metil-amin gázt buborékoltatunk keresztül 1,5 órán át, amíg a vízképződés megszűnik. Hűtés és bepárlás után 5,45 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. NMR (CDCI3): delta 2,63 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,40-7,62 (m, 8H). (d) transz-4-(3-Metoxi-fenil)-3-(metil-amino)-kromán 5.4 g, a 12/c) példa szerint előállított vegyület 400 ml abszolút alkohollal készült oldatához 1,27 g nátium-ciano-bór-hidridet, majd 1,2 ml jégecetet adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük, majd 60 ml 1 mólos sósavat adunk hozzá és a keverést még 30 percig folytatjuk. Az oldószer nagy részét lepároljuk, és a maradékot 300 ml éter és 300 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és 100 ml éterrel mossuk. A pH-t szilárd kálium-hidroxiddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
