199805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199805 B 2 8-10-re állítjuk. Ezt az elegyet három alkalommal 300-300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szántjuk és bepároljuk. így 4,35 g olajos terméket kapunk. A fenti olajos termékből 4,0 g-ot 100 ml dimetil-szulfoxid és 25 ml dimetil-formamid elegyében feloldunk, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük és 5,0 g kálium-terc-butoxidot adunk hozzá részletekben, 5 perc alatt. Az elegyet ezután 100 ml jeges vízzel hígítjuk, és 5,0 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot keverünk hozzá. A kapott. elegyet 400 ml éterbe öntjük és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 400 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot az eredeti éteres fázissal egyesítjük és két alkalommal 100-100 ml vízzel mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. NMR (CDCI3): delta 2,48 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,96 (dd, 1H, J=7Hz, UHz), 4,26 (dd, 1H, J=3Hz, UHz), 6,65-7,30 (m, 8H). (e) transz-3 -[N-(2 2-Dietoxi-etil)-N-metil-amino]-4 (3 -metoxi-fenil)-kromon 3,54 g, a 12/d) példában kapott vegyület, 4,0 g bróm-acetaldehid- dietil-acetál, 0,33 g kálium-jodid, 4,0 g kálium-karbonát és 150 ml száraz dimetil-formamid elegyét 155 ’C-on tartjuk nitrogén- atmoszférában, 10 órán át, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át Ezután 700 ml éterrel hígítjuk és három alkalommal 150-150 ml vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium- szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk nagy vákuumban, így 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. NMR (CDCI3): delta 1,1 l(m, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,69 (d, J=6Hz, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,05-4,30 (m, 3H), 4,35 (t, 1H, J=6Hz), 6,65-6,90 (m, 6H), 7,05-7,25 (m, 2H). (f) transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-12-metoxi-7- -metil-[l ]benzopirano[4J-aJ[3}benzazepin 250 ml 18 n kénsavhoz 0 "C-on 5,0 g a 12/e) példa szerint előállított vegyületet adunk. A heterogén elegyet élénken keverjük, miközben szobahőmérsékletre melegedik egy éjszakán át. A már homogén elegyet tört jégre öntjük. Folyamatos, élénk keverés és jégfürdőn való hűtés közben 50 %-os nátrium-hidroxid lassú adagolásával az elegy pH-ját 8-10-re állítjuk 3 óra alatt. Az oldatot három alkalommal 500 ml etil-ace- 5 táttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A viszamaradó 3,6 g nyers olajos terméket 200 ml etil-acetátban oldjuk és 5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,0 bar nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után az elegyet ko- 10 vasavgélen nagynyomáson folyadékkromatografáljuk, etil-acetátot használva eluálószerként. így 219 mg cím szerinti vegyületet különítünk el. NMR (CDCI3): delta 2,45 (s, 3H), 2,49-2,98 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,7 (dd, J=10Hz, 15 UHz), 4,39 (cd, 1H, J=10Hz, 5Hz), 7,74 (d, 1H, J=7,6Hz), 6,02 (d, 1H, J=l,6Hz), 6,56 (dd, 1H, J=8Hz, 2,6Hz), 6,83-7,31 (m, 5H). 13. példa 20 transz-6,7,7a, 8,9,13b-Hexahidro-7-metil--[ 1 ]benzopirano[42- a][3]benzazepin-l2-01 330 mg, a 12/f) példa szerint előállított vegyület 15 ml metilén- kloriddal készült oldatát -78 ’C-ra hűtjük és cseppenként, 1 perc alatt 132 ml bór-trib- 25 romidot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 23 órán át nitrogén alatt keverjük. Ezután 5 ml metanolt adunk hozzá és további 10 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A metanolos kezelést megismételjük, majd az elegyet 30 nagy vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 400 ml szilárd anyagot etenolban oldjuk és forrás közben aktív szénnel kezeljük. Szűrés és bepárlás után 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 223-226 °C-on olvad. 35 A példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben Q metiléncsoport, Y hidroxilcsoport, X klóratom, R metilcsoport, n értéke 1, m értéke 0, R11 és R12 metilcsoport. A vegyület 210-212 ’C-on olvad. 40 További analóg módon előállítható (I) általános képletű vegyületeket a következő táblázatban foglaltunk össze. (Q metiléncsoport, R11 és R12 hidrogénatomok) Vegyület száma R m n X Y Op.(’C) 1. metil 2 0 metoxi hidroxil 190-192 transz 2. metil 0 0 metoxi hidroxil 188-190 cisz 3. H 1 0 klór hidroxil 230-232 7b(R):7a(S) 4. metil 1 0 klór amino 152-153 transz 5. metil 1 0 klór etoxi-123-125 transz-karbonil-oxi 6. metil 1 0 klór dimetil-166-167 transz-amino-karboniloxi 11
