199805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199805 B 2 Ezt az anyagot vízben oldjuk, és vizes nátriumhidroxiddal kezeljük, így a cím szerinti szabad bázist kapjuk szirup formájában, [<x]d25 = 209,1 (c = 1,25, etanol). 8. példa (+)-transz-6,7,7a,8j9,13b-Hexahidro-3-klór-2--hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin 190 mg (+)-transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-hidroxi-7-metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepint 2 ml 48 %-os hidrogén-bromiddal és 2 ml ecetsavval 5,5 óra hosszat melegítünk. Az elegyet 120 ’C-on, vákuumban, csaknem szárazra pároljuk, majd 5 ml vizet adunk a maradékhoz és gőzfürdőn 5 percig melegítünk. A vizes oldatot ezután 2 g nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmazó 40 ml vízbe öntjük. Az oldatlan részeket forró dimetil-formamidban felvesszük és ezt is a nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adjuk. A kivált anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Acetonitrilból való átkristályosítás után 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 239-241 °C-on olvad, [ajD25 = 220,5 (c = 0,29, dimetil-formamid). 9. példa (-)-transz-6,7,7a,8,9,l 3b-Hexahidro-3 -klór-2- -metoxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin Lényegében a 7. példában leírtak szerint járunk el, de di(p- tolil-L-borkősavat használunk, és a cím szerinti vegyületet tartarátsó formájában kapjuk, amely 188-189 ’C-on olvad. Ebből vizes nátrium-hidroxidos kezeléssel szabadítjuk fel az olajos bázist, [oc]d25 = -204,9 (c = 1,17, etanol). 10. példa (-)-transz-6,7,7a,8,9,13b-Hexahidro-3-klór-2--hidroxi-7-metil-5H-benzo[d]nafto[2,l-b]azepin (-)-transz-6,7,7a,8,9,13b-hexahidro-2-metoxi-7-me til-5H- benzo[d]nafto[2,l-b]azepinből a 8. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amely 239-241 ’C-on olvad, [oc]d25 = -235,1 (c = 0,295, dimetil-formamid). 11. példa (a) 1 -(3-Metoxi-fenil)-3,4-dihidronafialin 50 g (0,27 mól) 3-bróm-anizolból 200 ml száraz tetrahidrofuránban készült Grignard reagens oldatához 35,6 g a-tetralin 100 ml tatrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 1 óra alatt, miközben a belső hőmérsékletet 15-25 ’C között tartjuk. Egy éjszakán át keverjük az elegyet, majd 500 ml éterrel hígítjuk és 200 ml 20 %- os ammónium-klorid oldattal leállítjuk a reakciót. A vizes réteget 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 66,5 g olajos alkohol marad vissza. Ezt 450 ml 0,020 g p- toluolszulfonsavat tartalmazó száraz toluolban oldjuk és egy Dean-Stark készülékben egy éjszakán át forraljuk. Hűtés után az elegyet 100 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az elegyet magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 66,66 Pa nyomáson 158-162 *C között forr. Kitermelés 65-80 %. (b) l-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-l 33,4- -tetrahidronaftalin 25,1 g (0,106 mól) l-(3-metoxi-fenil)-3,4-dihidronaftalin, 20 g (0,238) nátrium-hidrogén-karbonát, 5 200 ml víz és 400 ml metilén - klorid kétfázisú elegyéhez 5 *C-on 24,4 g m-klór-perbenzoesavat adunk részletekben, 15 perc alatt. A belső hőmérséklet 10 'C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után az elegyet 0-5 *C-on két órán át keverjük. A rétegeket 10 elválasztjuk, és a vizes réteget 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 200 ml 10 %-os nátrium-karbonáttal, majd 100 ml vízzel mossuk, magnázium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 15 A visszamaradó olaj IR-, NMR-spektruma és a vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálata epoxid és 1,2- diol-monoészter jelenlétére utal. A nyers elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten etanohvíz 5:1 térfogataranyú elegyével készült 1 mólos nátrium- hidro- 20 xid-oldattal keverjük. Miután a pH-t sósavval 8-ra állítjuk, az oldószer nagy részét lepároljuk. A maradékot 500 ml éterben felvesszük, az oldatot 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml, 0,050 g p- 25 toluolszulfonsavat tartalmazó száraz toluolban oldjuk és 3 órán át Dean-Stark készülékben forraljuk. Az oldatot 50 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 25,1 g cím szerinti ve- 30 gyületet kapunk, amelyet 2,4-dinitro-fenil-hidrazon származéka formájában azonosítunk, op.: 161-161,5 ’C (etanol). (c) l-(3-Metoxi-fenil)-2-(N-metil-amino)-3,4- 35 -dihidronaftalin 18,0 g l-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin 300 ml toluollal készült forró oldatán száraz metil-amin-gázt buborékoltatunk át. 1,5 óra eltelte után az elegyet lehűtjük, és bepároljuk. így a cím 40 szerinti vegyületet félszilárd enamin formájában kapjuk, amelyet NMR-spektrumával jellemeztük, delta: 2,70 (s, 3H), 2,3-3,0 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,7-7,5 (m, 8H). 45 (d) cisz-l-(3-Metoxi-fenil)-2-(N-metil-amino)-1,23,4- tetrahidronaftalin 21 g (0,321 mól) cinkport 1 mólos sósavval, vízzel, metanollal és éterrel való mosással aktiválunk, majd vákuumban megszárítjuk. A cinkpor 300 ml 50 jégecettel készült szuszpenziójához 17,0 g 1—(3- metoxi-fenil)-2-(N-metil-amino)-3,4-dihidronaftalint adunk, és az elegyet 100 °C-on 16 órán át keverjük. Hűtés után szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml 0,5 mólos sósavban oldjuk és 100 ml éterrel 55 extraháljuk. A vizes réteget szilárd kálium- hidroxiddal erősen meglugosítjuk, majd két alkalommal 300-300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium- szulfáton szárítjuk ás bepároljuk. A visszamaradó olajat éteres hidrogén-klorid-oldattal só- 60 savas sóvá alakítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk hidrokloridja formájában, amely 172-174 °C- on olvad. (e) transz-1 -(3-Metoxi-fenil)-2-(N-metil-amino)- 65 -133.4- tetrahidronaftalin 9
