199805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199805 B 2 Az (I) általános képletű vegyületek transz alakjai, azaz a (IV) általános képletű vegyületek előnyösek. Emellett, ha R11 és R1* különböző, legalább még egy aszimmetria centrum létezik a találmány szerinti vegyületekben. Minden ilyen izomer és ezek keverékei a jelen találmány körébe tartoznak. Ha külön nem utalunk rá, a találmány szerinti előállítási eljárásokkal olyan termékek állíthatók elő, amelyek az összes lehetséges szerkezeti izomert tartalmazzák, noha az nyilvánvaló, hogy a fiziológiai hatás a sztereokémiái szerkezettel változhat. Az izomereket szokásos módon, például frakcionált kristályosítással vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választhatjuk szét. Az (I) általános képletű vegyületek szolvatálatlan vagy szolvatált formában létezhetnek, beleértve a hidratált formákat is. Általában a gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így a vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvátok a találmány szempontjából egyenértékűek a szolvatálatlan formákkal. Az (I) általános képletű vegyületek szerves és szervetlen savakkal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Ilyen sóképzésre megfelelő savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és más ásványi és karbonsavak, amelyeket a szakemberek jól ismernek. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist a kívánt savnak a sóképzéshez elegendő mennyiségével a szokásos módon reagáltatjuk. A sókat megfelelő híg, vizes bázis oldatával, például híg vizes nátriumhidroxid-, kálium-karbonát-, ammónia- és nátriumhidrogén- karbonát oldattal kezelve a szabad bázisokat regenerálhatjuk. A szabad bázisok a sóiktól bizonyos fizikai tulajdonságokban, például poláros oldószerekben való oldhatóságukban különböznek, de egyébként a találmány szempontjából a sóik ekvivalensek a megfelelő szabad bázisokkal. Az (I) általános képletű vegyületek az antipszichotikus és depresszióellenes hatás kimutatására tervezett vizsgálati eljárásokban gyógyhatást mutatnak. A terápiás dózisokban a vegyületek nem toxikusak. Feltételes elkerülés visszaszorítása patkányokban A klinikailag hatásos antipszichotikus hatásokról ismert, hogy olyan sózisokban, amelyek nen késleltetik a menekülési választ [Ann. N. Y. Acad. Sei, 66, 740 (1957)] a diszkrét kísérletes elkerülést viselkedést csökkentik. Egy sor kísérletet végeztünk annak bizonyítására, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek a feltételes elkerülés választ patkányokban visszaszorítani. A patkányoknak a kísérleti kamra rácsos padlója fölé 6,75 inch (17,15 cm) magasra helyezett lapra kellett felugraniuk egy 5 mp- es hangra válaszul, hogy elkerüljenek egy 10 mp-es lábsokkot (0,6 mA). Minden kísérletsorozat 20 ilyen próbából állt, amelyek 30 mp-es időközönként követték egymást. Egy feltételes elkerülési válasz (conditioned avoidance response, CAR) akkor tökéletes, ha a patkány a lábsokkot megelőzően, a hang alatt ugrik a lemezre. Menekülési válaszról akkor beszélünk, ha a patkány a sokk alatt ugrik a lemezre. Hibás válaszként értékeljük, ha a 10 mp-es sokk szakaszban elmarad a menekülés. 6-8 patkányokból álló csoportokat gyakoroltattunk két egymást követő napon (összesen 40 próba). Azokat a patkányokat, amelyek a szintet elérték a 2. nap (a 20 próbából 16 vagy több helyes CAR), vagy vizsgálandó vegyülettel vagy vivőanyaggal kezeltük a 3. napon. A CAR visszaszorítását statisztikusan a Student t-teszttel analizálva vizsgáltuk, összehasonlítva a vegyülettel és a vivőanyaggal kezelt patkányok viseledését. Minden egyes vegyületre meghatároztuk a minimális hatásos dózist, amely az elkerülési választ szignifikánsan (p < 0,5) csökkentő legkisebb dózis. A kiválasztott találmány szerinti vegyületekkel a fenti eljárásban kapott eredmények az I. táblázat 8. oszlopában találhatók. Selyemmajmok feltételes elkerülési válaszának (CAR) vizsgálata Ezt a vizsgálatot olyan céllal végeztük, hogy a kiválasztott vegyületek hatásának időtartamát megmérjük. Külön-külön ketrecben lévő, 800-1200 g-os hím és nőstény selyemmajmokat használtunk a vizsgálathoz. Először minden majmot megtanítottunk arra, hogy a vizsgálati ketrec rácsos padlóján keresztül adott 3 mA-es elektromos sokkot és egy ugyanabban az időben szóló hangot a ketrecben lévő fogantyú segítségével leállítsanak. A majmok nem kerültek a második vizsgálati szakaszba, ha nem nyomták le a fogantyút a próba sokk komponense alatt, az egymást követő három nap napi 60 próbája alatt az esetek legalább 75 %-ában. A vizsgálat második fázisában a sokk-komponens előtt egy 10 mp-es hang szólalt meg. A fogantyúnak a hangzás alatt lenyomása megszünteti a hangot és megakadályozza a sokk-komponens megjelenését és ezt a műveletet elkerülésnek nevezzük. A vegyülettel való vizsgálatot addig nem kezdtük el, amíg a majmok öt egymást követő napon legalább az esetek 85 %-ában helyes elkerülést nem tettek. A vegyületekkel a kísérletek három egymást követő újravizsgálati nap után következtek. A majmoknak először injektálva vagy orálisan csak hordozót adtunk, és az állatokat újra vizsgáltuk, annak megítélésére, hogy a vivőanyag befolyásolja-e a majom válaszát. A majomnak legalább 75 %-ban helyes elkerülést kellett elérnie, mielőtt vegyülettel kezeltük volna. Amikor a majom ezt a minimális elkerülési szintet elérte, a következő nap orálisan vagy injektálva megkapta a vizsgálandó vegyületet a megfelelő hordozóban és az elkerülések számát feljegyeztük. Az állatok akkor tekintjük a vegyülettel való kezelés hatása alatt levőnek, ha az elkerülési viselkedésben 50 %-os csökkenés következik be ahhoz az állapothoz viszonyítva, amikor csak vivőanyagot kapott. A minimális hatásos dózis (MED) az a mennyiség, amely az állatok legalább 50 %-ánál hatásos. Kísérletet végeztünk egy találmány szerinti vegyület, 6,7,7a, 8,9,l3b-hexahidro-3-klór-2-hidroxi-6- metil-5H- benzo[d]nafto[2,l-bjazepin (A vegyület) és az ismert (d)-7-klór- 8-hidroxi-3-metil-l-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-lH-3-benzazepin- maleát (B vegyület, Sch 23390) hatástartósságának összehasonlítására. Azt találtuk, hogy az A vegyület ED50 mennyiségét (kb. 1,6 mg/kg p.o.) 60 perccel a vizsgálat előtt beadva a hatás nagyjából ekvivalens volt a B ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
