199804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített kinolinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199804 B 2 (10 ml) szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, majd visszafolyatás közben 30 percig forralunk. A hidrokloridsót leszűrve, szabad bázissá átalakítva, etanollal triturálva és etil-acetátból átkristályosítva 3- butiril-4-(2,4-diklór-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (2,26 g); olvadáspont 169-170°. 19. példa 3-Butiril-4-(2,6-dimetil-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása 3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol) és 2,6-dimetil-anilint (1,85 ml, 15 mmol) dioxánban (10 ml) visszafolyatás közben 30 percig forralunk, majd az oldószert lepároljuk és a terméket szabad bázissá alakítjuk át. Vizes etanolból átkristályosítva 3-butiril-4-(2,6—dimetil-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk; olvadáspont 100-101°. 20. példa 3-Butiril-4-(2-klór-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása 3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol) és 2-klór-anilint (1,6 ml, 15 mmol) dioxánban (10 ml) visszafolyatás közben 30 percig forralunk, majd lehűlni hagyunk. A terméket leszűrve, szabad bázissá átalakítva és metanolból átkristályosítva 3-butiril-4- (2-klór-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (1,53 g); olvadáspont 130-13TC. 21. példa 3-Butiril-4-(4-klór-2-metil-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása 3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (1,24 g, 5 mmol) és 4-klór-2-metil-anilint (1,06 g, 7,5 mmol) dioxánban (5 ml) 30 percig visszafolyatás közben forralunk, majd lehűlni hagyunk. A terméket leszűrve, szabad bázissá átalakítva és metanolból átkristályosítva 3- butiril-4-(4-klór-2-metil-fenil-amino)-8-metil -kinolint kapunk (0,73 g); olvadáspont 166-167°. 22. példa 3-Butiril-4-(2-metoxi-5-metil-fenil-amino)-8-metilkinolin előállítása 3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (1,77 g, 7,14 mmol) és 2-metoxi-5-metil- anilint (1,47 g, 10,7 mmol) dioxánban (10 ml) visszafolyatás közben 30 percig forralunk, majd az elegyet bepároljuk és a terméket szabad bázissá alakítjuk át. Metanolból, majd etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítva 3- butiril-4-(2-metoxi-5-metil-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (1,32 g); olvadáspont 136-138°. 23. példa 3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-kinolin előállítása A. Etil-2-butiril-3-etoxi-akrilát előállítása Etil-butiril-acetát (100 g, 0,63 mól), trietil-ortoformiát (210 ml, 1,26 mól) és ecetsav anhidrid (60 ml, 0,63 mól) keverékét visszafolyatás közben 6 óráig forraljuk, majd a trietil-ortoformiát feleslegét vákuumban lepároljuk. A maradék nagyrészt E- és Z- izomerek keverékéből álló etil-2-butiril-3-etoxi- akrilátot tartalmaz és további tisztítás nélkül használható. B. Etil-2-butiril-3-(fenil-amino)-akrilát előállítása Etil-2-butiril-3-etoxi-akrilát (95 g, 0,4 mól) és anilin (36 ml, 0,4 mól) keverékét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, petroléterrel hígítjuk, és -20°C-on éjszakán át kristályosodni hagyjuk. Szűrés és mosás után etil-2-butiril-3-(fenil-amino)-akrilátot kapunk E- és Z- izomerek keveréke formájában (72 g, 60%). C. 3-Butiril-4(lH)-kinolon előállítása Etil-2-butiril-3-(fenil-amino)-akrilátot (70 g, 0,27 mól) adunk részletekben forrásban levő difenil-éterhez (500 ml), majd 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, és kissé lehűtve a keveréket forrásban levő petroléterbe öntjük. Szűrés és petroléteres mosás után 3—butiril-4(lH)-kinolont kapunk (47 g) halvány szilárd anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk. D. 3-Butiril-4-klór-kinolin előállítása 3-Butiril-4(lH)-kinolont (21,5 g) és foszforil(tri)kloridot (80 ml) visszafolyatás közben 45 percig forralunk. A foszforil-(tri)klorid feleslegét vákuumban lepároljuk, a maradékot jégre öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Diklór-metánnal extrahálva, szárítva és bepárolva 3-butiril-4- klór-kinolint (22 g) kapunk barna olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. További tisztítás nélkül használjuk. E. 3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-kinolin előállítása 3-Butiril-4-klór-kinolint (2,33 g, 10 mmol), 2- metil-anilint (1,60 ml, 15 mmol) és dioxánt (10 ml) visszafolyatás közben 30 percig forralunk, majd lehűlni hagyjuk. A hidrokloridsót leszűrve, szabad bázissá átalakítva és vizes etanolból átkristályosítva 3-butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-kinolint kapunk (1,80 g); olvadáspont 107-109°. 24. példa 3-Butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino)-kinolin előállítása 3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolin (2,33 g, 10 mmol), 2-metoxi-anilin (1,69 ml, 15 mmol) és dioxán (10 ml) keverékét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A hidrokloridsót leszűrjük, szabad bázissá alakítjuk át. Etanolból átkristályosítva 3-butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino)-kinolint kapunk (2,78 g); olvadáspont 167-168°. A. példa Orális alkalmazáshoz 9 mm-es tablettákat állítunk elő: Összetétel mg! tablet ta (I) általános képletű vegyület 100 Mannit 153 Keményitó 33 Crospovidone 12 Mikrokristályos cellulóz 30 Magnézium-sztearát 2 330 mg B. példa Parenterális alkalmazáshoz injekciókészítményt állítunk elő: 2. példa vegyülete 6,68% (tömeg:térfogat) 1M citromsav 30% (térfogat:térfogat) Nátrium-hidroxid (szükség szerint) pH 3,2-ig Víz (injekcióhoz) 100ml-ig. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
