199804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített kinolinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199804 B

2

Etil-butiril-acetát (100 g, 0,63 mol), trietil-ortoformiát (210 ml, 1,26 mol) és ecetsavanhidrid (60 ml, 0,63 mol) keverékét 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd a trietil-ortoformiát feleslegét vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 2-metil-anilint (67 ml, 0,63 mól) adunk, a keveréket 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd petroléterbe öntjük. Szűrés és mosás után E és Z formájú izomerkeverékként etil-2-Butiril-3-(2-metil-fenil-amino)-akrilátot kapunk (67 g, 38%) Az anyalúgokat bepárolva, a maradékot etil-acetátban oldva, híg sósavoldattal mosva, szántva, bepárolva és petroléterrel triturálva további 57 g (33%) etil-2-butiril-3-(2-metil-fenil-amino)-akrilátot kapunk.

B. 3-Butiril-8-metil-4(lH)-kinolon előállítása

Forrásban levő difenil-éterhez (500 ml) részletekben etil-2-butiril-3-(2-metil- fenil-amino)-akrilátot (66 g, 0,24 mól) adunk, majd visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk. A kissé lehűtött keveréket forrásban levő petroléterbe öntjük. Szűrve és petroléterrel mosva

3- butiril-8-metil-4(lH)-kinolont kapunk (54 g) halvány szilárd anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.

C. 3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolin előállítása

3-Butiril-8-metil-4(lH)-kinolont (20 g) és foszforil-(tri)kloridot (80 ml) 45 percig visszafolyatás közben forralunk. A foszforil-(tri)klorid feleslegét vákuumban lepároljuk, a maradékot jégre öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Diklór-metánnal extrahálva, szárítva és bepárolva 3-butiril-4- klór-8-metil-kinolint (20 g) kapunk barna olaj formájában, amely -15°C-on megszilárdul, de szobahőmérsékleten megolvad. E terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.

D. 3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8- metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-kIór-8-metil-kinolint (4,95 g, 20 mmol), 2-metil-anilint (4,27 ml, 40 mmol) és tetrahidrofuránt (20 ml) 30 percig visszafolyatás közben forralunk, az oldószert lepároljuk és a maradékot etil-acetát/etanol eleggyel trituráljuk. A hidrokloridsót leszűrjük és szabad bázissá alakítjuk át. Etil-acetát/petroléter elegyből, majd vizes metanolból átkristályosítva 3-butiril-4- (2-metil-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (1,3 g); olvadáspont 110-112°.

12. példa

3-Butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolin

előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolin (4,95 g, 20 mmol),2 metoxi-anilin (4,51 ml, 40 mmol) és tetrahidrofurán (20 ml) keverékét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A hidrokloridsót leszűrjük és szabad bázissá alakítjuk át. Etil- acetát/petroléter elegyéből átkristályosítva 3-butiril-4-(2-metoxi-feniI-amino) -8-metil-kinolint kapunk (2,25 g); olvadáspont 135-137°.

13. példa

3-Butiril-4-(4-metoxi-2-metil-fenil-amino)-8-metilkinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint ( 4,95 g, 20 mmol),

4-metoxi-2-metil-anilint (5,15 ml, 40 mmol) és 1,4- dioxánt (20 ml) 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Metanolból átkristályosítva 3-butiril-4-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-8-metil- kinolint kapunk (5,30 g); olvadáspont 114-115°.

14. példa

3-Butiril-4-(2,4-dimetoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g , 10 mmol),

2.4- dimetoxi-anilint (3,06 g, 20 mmol) és 1,4—dioxánt

1,5 óráig visszafolyatás közben forralunk, az oldószert lepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, vizes nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás (szilikagél, 1% metanolt tartalmazó kloroform), hidrokloridsóvá való átalakítás és vizes metanolból való átkristályosítás után 3-butiril-4-(2,4-dimetoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolin-hidrokloridot kapunk (2,10 g, 57%); olvadáspont 190-192°.

15. példa

3-Butiril -4-(2,5-dimetoxi-fenil-amino )-8-metil-kinolin előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol),

2.5- dimetoxi-anilint (3,06 g, 20 mmol) és 1,4—dioxánt (10 ml) szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, majd 30 percig visszafolyatás közben forralunk. A hidrokloridsót leszűrve, szabad bázissá átalakítva és vizes etanolból átkristályosítva 3- butiril-4-(2,5-dimetoxi-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (1,07 g); olvadáspont 115-116°.

Elemanalízis a C22H24N2O3.0,1H2O képlet alapján: À

számított: C: 72,20 H: 6,69 N: 7,67;

talált: C: 72,15 H: 6,66 N: 7,65 %.

16. példa

3-Butiril-4-(2-fluor-fenil-amino)-8-metil-kmolin

előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol), 2-fluor-anilint (1,45 ml, 15 mmol) és 1,4-dioxánt (10 ml) szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, majd 30 percig visszafolyatás közben forralunk. A hidrokloridsót leszűrve, szabad bázissá átalakítva és vizes etanolból átkristályosítva 3-butiril-4-(2-fluor-fenilamino)-8-metil-kinolint kapunk (2,21 g); olvadáspont 109-111°.

17. példa

3-Butiril-4-(2-etil-fenil-amino)-8-metil-kinolin

előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol), 2-etil-anilint (1,85 ml, 15 mmol) és 1,4-dioxánt (10 ml) szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, majd 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepárolva, a mara- dékot szabad bázissá átalakítva és vizes etanolból átkristályosítva 3-butiril-4- (2-etil-fenil-amino)-8-metil-kinolint kapunk (2,38 g); olvadáspont 117-119°.

18. példa

3-Butiril-4-(2,4-diklór-fenil-amino)-8-metil-kinolin

előállítása

3-Butiril-4-klór-8-metil-kinolint (2,48 g, 10 mmol), 2,4-diklór-anilint (2,43 g, 15 mmol) és 1,4-dioxánt

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7