199804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített kinolinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199804 B 2 akrilátot (55 g, 0,2 mol) adunk és a keveréket visszafolyatás közben 45 percig forraljuk. A keveréket lehűlés után petroléterrel hígítva 3-metoxi-acetil-8- metoxi-4-(lH)-kinolont kapunk (40 g, 82,5%) világosbarna kristályok formájában. C. 4-Klór-8-metoxi-3-metoxi-acetil-kinolin előállítása 3-Metoxi-acetil-8-metoxi-4(lH)-kinolont (39 g, 0,16 mól) foszforil-(tri)klorid (150 ml) és kloroform (200 ml) elegyében 45 percig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk és a keverékhez kloroformot és nátrium- hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A vizes réteget elválasztjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumhidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. A bepárlás után kapott olajból átkristályosítás után 4-klór-8-metoxi-3-metoxi-acetil-kinolinból álló sárga kristályok képződnek (19,2 g, 45,8%); olvadáspont 96-98°. D. 3-Metoxi-acetil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása 3-Metoxi-acetil-4-klór-8-metoxi-kinolint (19,0 g, 0,07 mól) és o-toluidint (9,0 ml, 0,08 mól) 1,4—dioxánban (250 ml) 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, és híg sósav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott olajból átkristályosítás (éter) után 8-metoxi-3-metoxi-metil-karbonil-4-(2-metil-fenil-amino)-kinolinból álló sárga kristályok képződnek (19,5 g, 81%); olvadáspont 122-123°. Elemanalízis a C20H20N2O3 képlet alapján: számított: C: 71,41 H: 5,99 N: 8,33; talált: C: 71,10 H: 5,85 N: 8,27 %. 8 8. példa 3-lzobutiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása A. Etil-2-izobutiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása 50%-os nátrium-hidridet (4,8 g, 0,1 mól) petroléterrel mosunk és nitrogéngáz alatt, -10°C-on vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz cseppenként vízmentes tetrahidrofuránban (70 ml) oldott etil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (22,4 g, 0,1 mól) adunk, a hőmérsékletet 0°C alatt tartva. A hűtést megszüntetjük és az elegyet környezeti hőmérsékleten sötét narancsszín képződéséig keverjük. A keveréket visszahűtjük -20°-ra és vízmentes tetrahidrofuránban (30 ml) oldott izobutiril-kloridot (11,0 ml, 0,11 mól) adunk hozzá. A hütőfürdőt ismét eltávolítjuk és az elegyet éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, híg sósav- és sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatografálva (szilikagél, petroléter /diklór-metán)) etil-2-izobutiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk olaj alakjában (22,6 g, 77,5%). B. 3-Izobutiril-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása Forró difenil-éterhez (150 ml) részletekben etil-2-izobutiril-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (18,8 g, 65 mmol) adunk. A keveréket visszafolyatás közben 30 percig forraljuk, lehűtjük és petroléterrel (500 ml) hígítjuk. Szűrés után 3-izobutiril-8-metoxi-4(lH)-kinolont kapunk világosbarna szilárd anyag formájában (8,32 g, 52,2%). C. 4-Klór-3-izobutiril-8-metoxi-kinolin előállítása Foszforil-(tri)klorid (20 ml) és kloroform (30 ml) elegyében 3-izobutiril-8- metoxi-4(lH)-kinolont (8,31 g, 34 mmol) 30 percig visszafolyatás közben forralunk. A keveréket bepároljuk és a maradékhoz diklór-metánt és nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A szerves oldatot nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel és sóoldattal mosva, majd szárítva, szűrve és bepárolva 4-klór-3-izobutiril-8-metoxi-kinolint kapunk barna olaj formájában (6,4 g, 71%). D. 3-Izobutiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxikinolon előállítása 3-Izobutiril-4-klór-8-metoxi-kinolint (6,0 g, 22 mmol) és o-toluidint (6 ml, 55 mmol) 1,4-dioxánban (100 ml) 45 percig melegítünk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és híg sósav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. Az oldatot szántjuk és a bepárlás után kapott olajat kromatografálva (szilikagél, diklór-metán) sárga olajat kapunk. Éterrel triturálva 3-izobutiril-4-(2-metil-fenilamino)-8-metoxi-kinolinból álló sárga kristályokat kapunk (1,41 g, 18,3%); olvadáspont 116-118°. Elemanalízis a C21H22N2O2 képlet alapján: számított: C: 75,42 H: 6,63 N: 8,38; talált: C: 75,41 H: 6,48 N: 8,39 %. 9. példa 3-Butiril-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8—metoxi•kinolin előállítása 3-Butiril-4-klór-8-metoxi-kinolint (20,2 g, 77 mmol) és o-anizidint (15 ml, 0,11 mól) 1,4-dioxánban (150 ml) 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és híg sósav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. Az oldatot szárítva, szűrve és bepárolva sárga szilárd anyag képződik. Éterrel triturálva 3-butiril-4 -(2-metoxi-fenil-amino) -8-metoxi-kinolint kapunk (18,55 g, 68,75 %); olvadáspont 159-161°. Elemanalízis a C22H24N2O3.O.O5CH2CI2 képlet alapján: számított: C: 71,29 H: 6,28 N: 7,..90 talált: C: 71,11 H: 6,28 N: 7,88 %. 10. példa 3-Butiril-4-(4-metoxi-2-metil-fenil-amino)-8- -metoxi-kinolin előállítása 3-Butiril-4-klór-8-metoxi-kinolint (5,0 g , 19 mmol) és 4-metoxi-2-metil- anilint (3,0 g, 22 mmol) 1,4- dioxánban (50 ml) 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, és híg sósav-, nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott olaj álláskor kikristályosodik. A kristályokat éterrel triturálva és etilacetátból átkristályosítva 3-butiril-4-(4-metoxi-2~metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolint kapunk (2,4 g, 34,8%); olvadáspont 161-163°. Elemanalízis a C22H24N2O3 képlet alapján: számított: C: 72,50 H: 6,64 N: 7,69; talált: C: 72,31 H: 6,57 N: 7,74 %. 11. példa 3-Butiril-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metil-kinolin előállítása A. Etil-2-butiril-3-(2 metil-fenil-amino)-akrilát előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
