199804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített kinolinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199804 B 2 2- ciklohexil-karbonil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk sárga olaj formájában (23,3 g, 70 %). B. 3-Ciklohexil-karbonil-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása Forrásban levő difenil-éterhez (200 ml) részletekben etil-2-ciklohexil-karbonil-3-(2-metosi-fenil-amino)-akrilátot (20 g, 0,06 mól) adunk és a keveréket visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk. Lehűlés után a keveréket petroléterrel hígítjuk. Éjszakán át kristályosodni hagyva 3-ciklohexil-karbonil- 8-metoxi-4(lH)-kinolont kapunk (6,0 g, 35,2%); olvadáspont 168-170°. C. 4-Klór-3-ciklohexil-karbonil-8-metoxi-kinolin előállítása 3-Ciklohexil-karbonil-8-metoxi-4(lH)-kinolont (5,8 g, 0,02 mól) kloroform (100 ml) és foszforil-(tri)klorid (15 ml) keverékében 2,5 óráig visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyhez kloroformot, jeget nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk (100 g-hoz 1,5 litert/, és a szerves oldatot nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. A kloroformos oldatot szárítva és bepárolva 4-klór-3-ciklohexil-karbonil-8-metoxi-kinolint kapunk (5,5 g, 90%) olaj alakjában. D. 3-Ciklohexil-karbonil-4-(2-metil-fenil-amino)-8- -metoxi-kinolin előállítása 3-Ciklohexil-karbonil-4-klór-8-metoxi-kinolint (5,0 g, 17 mmol) 1,4-dioxán (50 ml) és o-toluidin (2,0 ml) elegyében 2 óráig visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot diklórmetánban oldjuk, és nátrium-hidrogén-karbonát- és sóoldattal mossuk. A szerves oldatot szárítva, bepárolva és kromatografálva (szilikagél, diklór-metán) olaj képződik, amelyet hexán/éter eleggyel triturálva 3- ciklohexil-karbonil -4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolint kapunk sárga kristályok formájában (0,58 g, 9,4%); olvadáspont 115-117°. Elemanalízis a C24H26N2O2 képlet alapján: számított: C: 76,66 H: 7,02 N: 7,37; talált: C: 76,98 H: 7,00 N: 7,48 %. 5. példa 3-Benzoil-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8-metoxi-kinolim előállítása A. Etil-2-benzoil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása 50% nátrium-hidridet (2,4 g, 0,05 mól) petroléterrel mosunk, vízmentes toluolban (50 ml) szuszpendálunk és 5 °C-on keverünk. Vízmentes toluolban 3(25 ml) oldott etil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (8,7 g, 0,05 mól) adunk hozzá és 2,5 óráig keverjük. Cseppenként vízmentes toluolban (25 ml) oldott benzoilkloridot (6,8 g, 0,05 mól) adunk hozzá és a keveréket visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk. A keveréket lehűtjük, híg sósavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografálva (szilika gél, diklór-metán) etil-2-benzoil-3-(2- metoxi-fenil-amino)-akrilátot kapunk (7,62 g, 46,8%) sárga olaj formájában. B. 3-Benzoil-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása Forró difenil-éterhez (100 ml) részletekben etil-2-benzoil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilátot (6,0 g, 18 mmol) adunk és 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtve és petroléterrel hígítva 3-benzoil-8-metoxi-4(lH)-kinolont kapunk (4,7 g, 91 %). C. 3-Benzoil-4-klór-8-metoxi-kinolin előállítása 3-Benzoil-8-metoxi-4(lH)-kinolont (3,2 g, 11 mmol) kloroform (50 ml) és foszforil-(tri)klorid (7 ml) elegyében 45 percig visszafolyatás közben forralunk. A keveréket lehűtjük és keverés közben nátrium-hidrogén-karbonát- oldat, jég és kloroform keverékébe öntjük. A szerves fázist elválsztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Szárítás után az oldatot szűrve és bepárolva 3-benzoil-4-klór-8-metoxi-kinolint kapunk sárga olaj alakjában (3,5 g, 100%). D. 3-Benzoil-4-(2-metoxi-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása 3-Benzoil-4-klór-8-metoxi-kinolint (2,8 g, 9,4 mmol) 1,4-dioxán (50 ml) és o-anizidin (7 ml) elegyében 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, híg sósavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves oldatot szárítva és bepárolva olaj képződik. Kromatografálás (szilikagél, 1% metanolt tartalmazó diklór-metán/és etil-acetátból való kristályosítás után 3-benzoil-4-(2-metoxifenil-amino)-8-metoxi-kinolint (2,2 g, 61%) kapunk sárga kristályok formájában; olvadáspont 200-202°. Elemanalízis a C24H20N2O3 képlet alapján: számított: C: 74,95 H: 5,22 N: 7,10; talált: C: 74,98 H: 5,24 N: 7,29 %. 6. példa 3-Benzoil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kirtolin előállítása 3-Benzoil-4-klór-8-metoxi-kinolint (3,0 g 0,01 mol) 1,4-dioxánban (100 ml) o-toluidinnal (5,0 ml) 1 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, és-híg sósavval-, nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk, és a kapott olajat kromatografáljuk (szilikagél, 1% metanolos ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metán). A 3-benzoil-4 -(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolint éter/hexán elegyből kristályosítva izoláljuk (0,95 g, 25,8 %). Elemanalízis a C24H20N2O2 képlet alapján: számított: C: 78,11 H: 5,32 N: 7,42; talált: C: 78,24 H: 5,47 N: 7,60 %. 7. példa 3-Metoxi-acetil-4-(2-metil-fenil-amino)-8-metoxi-kinolin előállítása A. Metil-2-metoxi-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-akrilát előállítása Metil-4-metoxi-acetoacetát (43 ml, 0,33 mól), ecetsavanhidrid (31 ml, 0,33 mól) és trietil-ortoformiát (110 ml, 0,66 mól) keverékét visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, majd csökkentett nyomáson a trietil-ortoformiát feleslegét és a képződött etil-acetátot lepároljuk. o-Anizidint (43 ml, 0,35 mól) adunk a reakcióelegyhez és etanolt (15 ml) párolunk le légköri nyomáson. Lehűlés után a keveréket lassan hexánba öntve metil-2-metoxi-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino) - akrilátot kapunk (55 g 59,5%). B. 3-Metoxi-acetil-8-metoxi-4(lH)-kinolon előállítása Forrásban levő difenil-éterhez (500 ml) részletekben metil-2-metoxi-acetil-3-(2-metoxi-fenil-amino)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
