199803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-2,3-dihidro-4(1H)-kinolin-4-oxim-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199803 B 2 Vegyület száma 21 22 23 24 2-metil-2,6-di-2,3-di-2-R1-4-klórfluormetoxi-etil-fenil-fenil-fenil-fenil R2 H H H H R3 H H H H R4 SO3K SO3K SO3K SO3K R5 H H H H R6 7-C1 7-C1 7-Cl 7-C1 Az R4 szubsztituens vonatkozásában karboxi-metil-csoport esetén a szabad sav formát, míg szulfocsoport esetén a só formát adtuk meg, de ezek a vegyületek a savnak megfelelő só, illetve a sónak megfelelő szabad sav formájában is előállíthatok. 1. Kísérleti példa Diuretikus hatás kutyákon 1 - 15 kg testtömegű Mongrel kutyákat egy éjszakán át éheztettünk. Az állatokat pentobarbitállal (30 mg/kg testtömeg, i.v.) anesztetizálva háton fekvő helyzetben rögzítettük, és a combi vénába egy ka- 25 téteren át fiziológiás sóoldat infúziót adtunk 0,15 ml/kg/perc sebességgel. Az állatok hasát ezután felmetszettük, és a bal uréterbe egy kanült vezettünk a vizelet 10 percenkénti összegyűjtésére. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán adagoltuk, és a vizelet 30 ürítés változását figyeltük. A vizelet ürítés fokozódásának %-át a következő képletekkel számoltuk: Vizelet ürítés fokozódása = (vizelet ürítés az első 90 percben a vegyület adagolása után) - [(a vizelet ürítés az adagolás előtti 30 percben) x 3 A vizelet ürítés fokozódásának %-a a vizelet ürítés fokozódása a vizsgált vegyület esetén —X 1UU a vizelet ürítés fokozódása furoszemid esetén Az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze. 2. Táblázat Vegyület Dózis Vizeletürítés száma Eg/kg fokozódásának százaléka Furoszemid 100 100 2 100 31 3 100 45 4 100 84 6 100 355 7 100 326 9 100 58 10 100 249 11 100 518 13 100 400 18 100 331 19 100 414 15 Vegyület száma Dózis Eg/kg Vizeletürítés fokozódásának százaléka 21 100 389 23 100 374 20 24 100 210 A vizsgált vegyületek szignifikáns diuretikus aktivitást mutattak. 2. Kísérleti példa Karrageninnel indukált mancs-ödéma elleni elnyomó aktivitás vizsgálata patkányokon A vizsgált vegyületeket, és a fenil-butazont orálisan adagoltuk Wistar patkányoknak (testtömeg körülbelül 120 g), a vizsgálati csoportok 3-5 állatból álltak. Az adagolás után 1 órával 0,1 ml, 1 % karragenint tartalmazó fiziológiás sóoldatot injektáltunk szubkután úton a bal hátsó mancsba. A mancsok térfogatát 35 megmértük a karragenin adagolása előtt és az adagolás után 3 órával. Az ödéma indexet úgy számítottuk, hogy a térfogat változást osztottuk az injektálás előtti térfogattal. Minden vegyület esetén számítottuk az ED30 értéket, azaz azt a dózist, amely az ödémát 40 30 %-kal elnyomta. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze. 3. táblázat 45 Vegyület ED30 (mg/kg) Fenil-butazon 68 2. 105 3. 110 4. 67 7. 11 10. 16 55 A vizsgált vegyületek mindegyike szignifikáns antiödémás hatást mutatott. 3. Kísérleti példa Vérnyomáscsökkentő hatás spontán magas vérnyo- 60 mású patkányoknál A vizsgált vegyületeket orálisan adagoltuk hím spontán magas vérnyomásos patkányoknak (SHRs; testtömeg: 250 - 300 g), a vizsgálati csoportok 3 - 5 állatból álltak. Az adagolást naponta egyszer, 7 65 egymás utáni napon végeztük. Az állatok átlagos 4
