199803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-2,3-dihidro-4(1H)-kinolin-4-oxim-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199803 B 2 vérnyomása 170 - 190 Hgmm volt. A vérnyomást az adagolás előtt és után pletizmográffal mértük. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaltuk össze. 4. táblázat Vegyület Dózis (mg/kg) Vérnyomás adagolás előtt adagolás után Kontroll-184 182 2. 100 180 168 4. 100 183 164 9. 100 183 161 10. 30 178 156 12. 100 181 158 Minden vizsgált vegyület szignifikáns vérnyomáscsökkentő aktivitást mutatott. 4. Kísérleti példa Hasüri folyadék eltávolítása daganatos egerekből 6 - 7 hetes BDFi egerekbe 105 6 sejt/állat P388 rágcsáló leukémia sejtet ültettünk be. A beültetés után 2 nappal intravénásán adagoltuk a vizsgálandó vegyületeket. A vizsgálati csoportok 6 állatból álltak. Az adagolás után 5 órával mértük a hasűri folyadék térfogatát. Az eltávolítás mértékét minden vegyület esetén a hasűri folyadék relatív térfogata alapján számoltuk. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze. 5. Táblázat Vegyület Dózis (mg/kg) hasűri folyadék eltávolításának mértéke (%) Kontroll-0 Furoszemid 100 19 2. 100 24 3. 10 32 10. 10 35 11. 0,1 23 11. 1 37 Minden vizsgált vegyület szignifikáns aktivitást mutatott, jobbat, mint a furoszemid, a daganatot hordozó egerek hasűri folyadékának eltávolításában. 5. Kísérleti példa Akut toxicitás A vizsgált vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk 20 g testtömegű ICR egereknek. A vizsgálati csoportok 5 állatból álltak. Az adagolás után 7 nappal meghatároztuk a mortalitást. Az eredményeket a 6. táblázatban foglaltuk össze. 6. Táblázat Vegyület Dózis (mg/kg) Mortalitás 1. 500 0/5 Vegyület Dózis (mg/kg) Mortalitás 2. 500 0/5 3. 500 0/5 4. 500 0/5 5. 500 0/5 6. 200 0/5 7. 200 0/5 8. 500 0/5 9. 500 0/5 10. 200 0/5 11. 200 0/5 12. 500 0/5 13. 200 0/5 A vizsgálatban alkalmazott dózis jelentősen magasabb, mint a farmakológiai aktivitáshoz szükséges dózis. A vegyületek tehát biztonság szempontjából igen jónak nevezhetők. A fenti kísérleti példákból látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diuretikus aktivitással rendelkeznek, ennek következtében alkalmasak a magas vérnyomás és ödéma kezelésére és/vagy megelőzésére, valamint a hasűri folyadék eltávolítására. A farmakológiai aktivitást kifejtő dózis határok között biztonságosak. Ezért ezek a vegyületek alkalmasak a szív, vese vagy máj elégtelen működése következtében fellépő ödéma, magas vérnyomás és a rákos hasűri folyadék felszaporodásának kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen bázisokkal farmakológiailag elfogadható sók formájában állíthatók elő. Ilyen sók például az alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, például kalciumsók, az ammóniumsók, szerves bázisokkal alkotott sók, például benzil-amin- és dietil-aminsók, aminosavakkal alkotott sók, például argininsók, lizinsók, stb. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Az ilyen gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak, például tabletták, granulátumok, porok és kapszulák, vagy folyékonyak, például vizes injekciós oldatok vagy szuszpendálószerrel, például Tween 80 vagy gumiarábikum segítségével készített injekciós szuszpenziók. A készítmények adagolhatók orálisan vagy intravénásán, továbbá szubkután, intradermálisan vagy intramuszkulárisan. A készítmények elkészíthetők továbbá inhalációs adagolás céljára, például Aerosol formájában, topikális alkalmazás céljára, kenőcs formájában vagy kúp formájában. Az alkalmazási dózis függ a kezelendő személy korától és állapotától, a betegség fajtájától és állapotától, stb. Felnőtt számára a napi dózis általában 1 - 5000 mg, előnyösen 10 - 1000 mg. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. 1. Példa 7-Klór-2,3-dihidro-l-(2-metil-benzoil)-4( JH)-kinolin előállítása 20,0 g 7-klór-2,3-dihidro-4(lH)-kinolinon, 26 g 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
