199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 37. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 16,4 g 4- metoxi-benzoesavból, 17,5 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 18,5 g 2-amino-7-(2-kIórfenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 28 g terméket (op. kb. 80 *Q 800 ml forró etanolban oldjuk. 15 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kivált kritályokat kiszűrjük, 20 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 “C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 17,8 g N-[7-<2- klór-fenoxi)-l,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 190 °C-on olvad. A 2-amino-7-(2-klór-fenoxi)-l,8-nafitiridint a következő módon állíthatjuk elő. 17,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridin, 51,4 g 2-klórfenol, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillák keverékét 4 óra hosszat 120 “C- on melegítjük. A kapott elegyet 100 ml 4n nátrium-hidroxid- oldatba öntjük, a képződött csapadékot kiszűtjük, és vízzel mossuk, amíg pH értéke 7 lesz. 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítva 20,6 g 2-amino-7-(2-klór-fenoxi)-l,8- naftiridint kapunk, amely 166 “C-on olvad. 38. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 9,7 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,4 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 12,4 g 2-amino-7-(2-brómfenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 17,6 g terméket (op. kb. 70 °C) 250 g kovasavgéllel töltött (0,040-0,063 mm) 45 mm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, és metilén-kloridmetanol 99:1 tf. arányú elegyével eluálva 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5-17. frakciókat 40 °C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 10,4 g szilárd anyagot kapunk, amely kb. 70 °C-on olvad. Ezt a terméket 270 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,8 g N-[7-(2-bróm-fenoxi)-l,8-naftiridin- 2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 183 “C-on olvad. A 2-amino-7-(2-bróm-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 19,7 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 81,5 g 2-bróm-fenolbólrés 15,15 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. 10 óra hosszat 120 “C-on melegítve, és a 4. példában leírt körülmények között kezelve, a kapott 21,5 g terméket (op. 160 *C) 300 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 45 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, metilén-klorid és metanol 95:5 tf. arányú elegyével eluálva, és 100 ml-es frakciókat gyűjtve. A 2—10. frakciókat 40 “C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 12,8 g 2-amino-7-(2-bróm-fenoxi)-1,8-naftiridint kapunk, amely 206 “C-on olvad. 39. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 15 g 4- metoxi-benzoesavból, 16 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 15,6 g 2-amino-7-(2-metil-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 19 g terméket (op. 50 “C) 270 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 45 mm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítjuk, és tiszta diklór-metánnal eluálunk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 3-40. frakciókat csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 'C-on szárazra bepárolva 14 g szilárd anyagot kapunk, amely kb. 50 “C-on olvad. Ezt a terméket 120 ml forró etanolban oldjuk. 4 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 40 "C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 11,1 g N-[7-(2- metil-fenoxi) 1,8-naftiridin-2-il]-4-metoxibenzamidot kapunk, amely 153 “C-on olvad. A 2-amino-7-(2-metil-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,95 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 43,2 g 2-metil-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid- oldattal való kezelés és mosás után 21,2 g terméket (op. 188 °C) kapunk, amelyet 100 ml forró acetonitrilben oldunk. 4 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 100 ml acetonitrillel mossuk, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 15,6 g 2- amino-7-(2-metil-fenoxi)-1,8-naftiridint kapunk, amely 192 “C-on olvad. 40. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 8,5 g 4- metoxi-benzoesavból, 9 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 9 g 2- amino-7-(3-metil-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 10 g terméket (op. 110 'C) 150 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 45 mm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítjuk, tiszta diklór-metánnal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 1-30. frakciókat 40 “C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 9 g szilárd anyagot kapunk, amely 158 “C-on olvad. Ezt a terméket 120 ml forró etanolban oldjuk. 4 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7,2 g N-[7-(3-metil- fenoxi)-l,8-naftiridin-2- il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 160 “C-on olvad. A 2-amino-7-(3-metil-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,95 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 43,2 g 3- metil-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid- oldattal való kezelés és mosás után a kapott 21,6 g terméket (op. 148 “C) 200 ml forró etil-acetátban oldjuk. 18 óra hosszat 4 ”C- on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etil-acetáttal mossuk, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 9 g 2-amino-7-(3- metil-fenoxi)-1,8-naftiridint kapunk, amely 152 “C-on olvad. 41. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 16,7 g 4- metoxi-benzoesavból, 17,8 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 21,2 g 2-amino-7-(2,6-dimetil-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva, a kapott 33 g szilárd maradékot 170 ml forró acetonban oldjuk. 2 óra hosszat 4 “C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
