199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 10 ml acetonnal mossuk, és 40 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. A kapott 11,5 g szilárd anyagot (op. kb. 100 "C) 50 ml acetonból átkristályosítva 9,1 g N-[7- (2,6-dimetil-fenoxi)-l,8-naftaridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 174 *C-on olvad. A 2-amino-7-(2,6-dimetil-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,95 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 48,6 g 2,6-dimetil-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium- hidroxid-oldattal való kezelés és mosás után a kapott 24,8 g terméket (op. 204 *C) 360 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 45 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, tiszta metilén-kloriddal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 1-48. frakciókat 40 “C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 21,2 g 2- amino-7-(2,6-dimetil-fenoxi)-l,8- naftiridint kapunk, amely 218 °C-on olvad. 42. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 10,2 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 13,4 g 2-amino-7-(2-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 18 g terméket (op. 167 ”C) 400 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 45 °C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 14 g N-[7-(2- metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 168— 170 "C-on olvad. 43. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 15,9 g 4- metoxi-benzoesavból, 17 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 17,7 g 2-amino-7-(3-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 12,1 g terméket (op. 148 ’C) 180 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 45 mm átmérőjű oszlopon szűrve tisztítjuk, tiszta diklór-metánnal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 1-50. frakciókat 40 "C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 10 g-szilárd anyagot kapunk, amely 148 "C-on olvad. Ezt a terméket 130 ml forró etanolban oldjuk. 18 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 40 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítva 9 g N-[7-(3-metoxi-fenoxi)-l,8- naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 150 "C-on olvad. A 2-amino-7-(3-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,95 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 49,6 g 3- metoxi-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid- oldattal való kezelés és mosás után a kapott 23,8 g terméket (op. 156 "C) 200 ml forró etanolban oldjuk. 18 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 40 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 17,7 g 2-amino-7-(3- metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridint kapunk, amely 160 "C- on olvad. 44. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 9,5 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,2 g N.N’karbonil-diimidazolból, és 10,7 g 2-amino-7-(4-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 14,3 g terméket (op. 106 "C) 200 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 35 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, metilénklorid és metanol 92:2 tf. arányú elegyével eluálunk, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 22-28. frakciókat csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 10,8 g szilárd anyagot kapunk, amely 150 "C-on olvad. Ezt a terméket 250 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 9 g N-[7-(4-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridin-2-il]‘-4-metoxi- benzamidot kapunk, amely 163 "C-on olvad. 45. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 3,6 g 4- metoxi-benzoeavból, 4,05 g N.N’karbonil-diimidazolból, és 6,5 g 2-amino-7-(3-piridiloxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 3,9 g terméket (op. kb. 110 "C) 80 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 25 mm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítjuk, metilén-kloriddal eluálunk, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 16-28. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 3,2 g szilárd kristályos anyagot kapunk, amely 174 "C-on olvad. Az elkülönített terméket 125 ml forró etil-acetátban oldjuk. 2 óra hosszat 4 °C- on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, és 50 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 2,5 g N-[7-(3-piridiloxi)-l,8-naftiridin-2-il]-4- metoxi-benzamidot kapunk, amely 184 "C-on olvad. A 2-amino-7-(3-piridiloxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,9 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 38 g 3- hidroxid-piridinből, és 11,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. A vízben leválasztott, és etil-acetáttal extrahált 4,7 g terméket 80 ml etil-acetátban oldjuk, 3 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml etiléterrel kétszer mossuk, és 20 "C-on levegőn szárítjuk. 2,1 g 2-amino-7-(3- piridiloxi)-1,8- naftiridint kapunk, amely 178 ‘C-on olvad. 46. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4,7 g 4- metoxi-benzoesavból, 4,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 5,1 g 2-amino-7-(l-metil-4- piperidiloxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 6,5 g terméket (op. kb. 80 *C) 100 ml metilén-kloridban oldjuk, 100 ml 2n sósavval extraháljuk, a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, és 50 ml 4n nátrium-hidroxid-oldattal 100 ml metilén-klorid jelenlétében semlegesítjük. Vízzel való mosás és szárítás után a szerves fázist 40 "C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva, 6,3 g amort terméket kapunk. Ezt az anyagot 50 ml forró metil- ciklohexánban oldjuk. 1 óra hosszat 20 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
