199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 11. példa 6,8 g benzoesavnak 180 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 9,1 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk. Azonnali gázfejlődés tapasztalható. A reakcióelegyet 2 óra hosszat kb. 20 “C-on keverjük, a gázfejlődés megszűnéséig. Ezután hozzáadunk 10 g 2-amino-7-fenoxi-l,8-naftiridint, és 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 800 ml desztillált vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott 14 g terméket (op. 169 °C) 160 ml forró acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 8 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 25 "C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8 g N-(7-fenoxi-l,8- naftiridin-2-il)-benzamidot kapunk, amely 170 “C-on olvad. 12. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 11 g benzoesavból, 16,2 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 26,7 g 2- amino-7-(4metoxi-fenoxi)-1.8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 30,8 g terméket (op. kb. 110 °C) 150 ml forró acetonitrilben oldjuk. Ezután 3 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 5 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 50 °C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 24,7 g N- [7-(4- metoxi-fenoxi)-1,8-naftiridin-2-il]-benzamidot kapunk, amely 171 "C-on olvad. A2-amino-7-(4-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 35,8 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 99,2 g 4-metoxi-fenolból és 22,4 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid- oldattal való kezelés és mosás után 52,9 g 2-amino-7-(4-metoxifenoxi)-1,8-naftiridint kapunk, amely 200 °C-on olvad. 13. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 11,2 g 2- fluor-benzoesavból, 12,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 13,6 g terméket (op. 218 °C) 450 ml forró 1- propanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml 1-propanollal háromszor mossuk, és 40 “C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,3 g N-(7- klór-1,8-naftiridin-2-il)-2- fluor-benzamidot kapunk, amely 222 °C-on olvad. 14. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 20 g 3- fluor-benzoesavból, 23 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 16,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből való leválasztással kapott 25 g terméket (op. 201 °C) 230 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldatot 4 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 "C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 21,4 g N-(7-klór-1.8- naftiridin-2-il)-3-fluor-benzamidot kapunk, amely 202 "C-on olvad. 15. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 11,2 g 4- fluor-benzoesavból, 12,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 14,3 g terméket (op. 230 *C) 800 ml forró 2- propanolban oldjuk. Ezután 4 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kapott kristályokat kiszűrjük, 10 ml 2-propanollal háromszor mossuk, majd 40 “C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10,3 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-4- fluor-benzamidot kapunk, amely 236 “C-on olvad. 16. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 15,4 g 4- fluor-benzoesavból, 17,8 g N,N’karbomil-diimidazolból, és 15,7 g 2-amino-7-bróm-1.8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 26.2 g terméket (op. 226 “C) 300 g kovasavgélt (0,040-0,063 mm) tartalmazó 45 mm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, diklór-metánnal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 10-70. frakciókat 40 “C-on csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 18,5 g szilárd anyagot kapunk, amely 228 “C-on olvad. Ezt a terméket 600 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 “C- on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 40 “C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 13,1 g N-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-4-fluor-benzamidot kapunk, amely 228 “C-on olvad. 17. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 12,1 g 2,6- difluor-benzoesavból, 12,3 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,5 g 2-amino-7-klór-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 6,8 g terméket (op. 215 ’C) 450 ml forró etanolban oldjuk. 4 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal háromszor mossuk, és 40 “C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7,3 g N-(7-klór-l,8- naftiridin-2-il)-2,6-difluor-benzamidot kapunk, amely 242 “C-on olvad. 18. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 5,1 g 2,6- difluor-benzoesavból, 5,2 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 4,4 g 2-amino-7-metoxi-1.8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 4,5 g terméket (op. 215-217 ‘C) 70 ml forró etanolban oldjuk. 1 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 45 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 3.2 g N-(7-metoxi- l,8-naftiridin-2-il)-2,6-difluor-benzamidot kapunk, amely 219-220 “C-on olvad. 19. példa 3,5 g 2-amino-7-metoxi-l,8-naftiridinnek 40 ml piridinnel készült oldatához 4,4 g 3-acetoxi-benzoilkloridot adunk. Az elegyet 1,5 óra hosszat kb. 25 “C-on keverjük. A kapott szuszpenziót 400 ml desztillált vízben felvesszük, a kivált csapadékot levegőn szárítjuk. A kapott 6,6 g szilárd anyag 172 “C-on olvad. Ezt a terméket 140 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml etanollal háromszor mossuk, és 50 “C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 5.3 g N-(7-metoxil,8-naftiridin-2-il)-3-acetoxi- benzamidot kapunk, amely 172 'C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
