199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 A fentiek szerint előállított 12 g N-(7-metoxi-l,8- naftiridin-2- il)-3-acetoxi-benzamidot 35 ml 10 %-os kálium-etanolát oldattal 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. A 250 ml vízzel hígított és 20 ml 4n sósavval megsavanyított reakcióelegyből kapott szilárd anyagot levegőn szárítva 9,2 g szilárd anyagot kapunk, amely 260 *C fölött olvad. A kapott terméket 1500 ml 1- propanolban forrón oldjuk. Ezután 4 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 50 ml 1-propanollal mossuk, és 60 *C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6 g N-(7- metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-benzamidot kapunk, amely 295 °C-on olvad. 20. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4,55 g 4- metoxi-benzoesavból, 6,55 g N,N’kaibonil-diimidazolból, és 5,2 g 2-amino-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 8,35 g terméket (op. 85 "C, kenőcsös) szűrjük, majd 50 ml forró 1- propanolban oldjuk. 1 óra hosszat 4 "C-on való hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml 1-propanollal kétszer mossuk, majd 35 "C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,9 g N( 1,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 150 'C- on olvad. A 2-amino-l,8-naftiridint a 3 948 917 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. 21. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 12,17 g 3- metoxi-benzoesavból, 12,9 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben való leválasztással kapott 15,5 g terméket (op. 176 °C) 500 ml forró 2-propanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 25 ml 2-propanollal háromszor mossuk, majd 40 *C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 11,2 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- metoxi-benzamidot kapunk, amely 178 ’C-on olvad. 22. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4,7 g 4- metoxi-benzoesavból, 4,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 3,6 g 2-amino-7-klór-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 4,3 g terméket (op. 208 ’C) 660 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 3,5 g N-(7- klór-l,8-naftiridin-2-il)-4- metoxi-benzamidot kapunk, amely 208 ’C-on olvad. 23. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 10,2 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,8 g N,N’karbonil-diimidazolból és 11,2 g 2-amino-7-bróm-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 9,8 g terméket (op. 220 ’C) 1000 ml forró acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 *C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,3 g N-(7- bróm-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxibenzamidot kapunk, amely 221 'C-on olvad. A 2-amino-7-bróm-l,8-naftiridint S. Carboni, Gazz. Chim. Ital. 96, 1464 (1966) módszere szerint állíthatjuk elő. 24. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 12,2 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,3 g NJ4’karbonil-diimidazolból, és 9,5 g 2-amino-7-metil-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 14,4 g terméket (op. 110 ’C) 150 ml forró acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 *C-on való hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 45 *C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa szárítjuk. 12,7 g N-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 119 ’C- on olvad. A 2-amino-7-metil-l,8-naftiridint E. V. Brown, J. Org. Chem, 30, 1607 (1965) módszere szerint állíthatjuk elő. 25. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 9,1 g 3-metoxi-benzoesavból, 9,7 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 7 g 2-amino-7-metoxi-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 13 g terméket (op. kb. 75 ’C) 90 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,7 g N-(7- metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-metoxi-benzamidot kapunk, amely 135 ’C-on olvad. 26. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 13,2 g 4- metoxi-benzoesavból, 14,1 g N.N’karbonil-diimidazolból, és 11,5 g 2-amino-7-metoxi-1.8- naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott terméket csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk, majd 400 g kovasavgéllel (0,063-0,2 mm) töltött 5 cm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, és metilén-kloriddal eluáljuk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 8-38. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepároljuk. A kapott terméket 150 ml forró acetonitrilben oldjuk. 4 óra hosszat 4 *C- on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 *C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10,9 g N-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi- benzamidot kapunk, amely 115 'C-on olvad. A 2-amino-7-metoxi-l,8-naftiridint a 3 948 917 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. 27. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 19,8 g 4- metoxi-benzoesavból, 21,1 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 18,5 g 2-amino-7-etoxi-1.8- naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 28,9 g terméket (op. 144 *C) 280 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 "C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 24 g N-(7-etoxi-l,8- naftiridin-2-il)-4-metoxibenzamidot kapunk, amely 152 ’C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
