199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 4. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4,8 g ciklopropán- karbonsavból, 9,07 g N,N’karbonil-diimidazolból és 10 g 2-amino-7-fenoxi-l,8- naftiridinból indulunk ki. A vízből való leválasztással kapott 11,2 g terméket (op. kb. 170 *C) 200 ml forró etanolban oldjuk, 2 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, majd 40 *C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk, 6,4 g N-(7-fenoxi-l,8-naftiridin-2- il)ciklopropán-karboxamidot kapunk, amely 190 *C-on olvad. A 2-amino-7-fenoxi-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. 27 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridin, 141 g fenol és 19,8 g 85 %-os kálium pasztillák keverékét 20 óra hosszat 120 *C-on melegítjük. A kapott keveréket 300 ml 4n vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és 250 ml metilén- kloriddal extraháljuk. A vizes fázist ismét 200 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat kétszer 150 ml 4n nátrium-hidroxid-oldattal, majd 250 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 ’C-on és csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepároljuk. A kapott 30,5 g terméket (op. 190-194 *C) 400 ml forró acetonitrilben oldjuk. Ezután 2 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel mossuk, majd 45 *C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 23,4 g 2-amino-7- fenoxi-l,8-naftiridint kapunk, amely 196 ’C-on olvad. 5. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 5 g ciklobután- karbonsavból, 10,5 g N,N’kaibonil-diimidazolból és 7 g 2-amino-7-klór-l,8- naftiridinből indulunk ki. A szűrés után kapott 9 g terméket (op. 192 ’C) 150 ml forró acetonitrilben oldjuk. Ezután 3 óra hosszat 20 ’C-on tartjuk, a kristályos anyagot kiszűrjük, 25 ml etiléterrel háromszor mossuk és 35 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,3 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) - ciklobután-karboxamidot kapunk, amely 192-194 *C- on olvad. 6. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 6,2 g 1,4-ciklohexadién-l- karbonsavból, 8 g N.N’-karbonil-diimidazolból és 8 g 2-amino-7-klór-1,8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 11 g terméket (op. 205 ’C) 250 ml forró etanolban oldjuk. Ezután 2 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal háromszor mossuk és 40 ‘C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 4,2 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2- il)-1,4-ciklohexadién-l-karboxamidot kapunk, amely 210 °C-on olvad. Az 1,4-ciklohexadién-l-karbonsavat A.A. Petrov és munkatársai Zhur Obshchei Khim, 26, 1588 (1956) C.A. 51 1887e (1957) módszere szerint állíthatjuk elő. 7. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 12,4 g 1,4-ciklohexadién-l -karbonsavból, 16,2 g NJ4’-karbonil-diimidazolból és 21,4 g 2-amino-7- fenoxi- 1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 17,2 g terméket (op. 95 *C) 150 ml forró metanolban oldjuk. Ezután 3 óra hosszat 20 *C-on tartjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml metanollal háromszor mossuk és 40 *C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 13,2 g N-(7-fenoxi-1,8-naftiridin -2-il)-1,4-ciklohexadién-1 -karboxamidot kapunk, amely 95 'C-on olvad. 8. példa 5,4 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinnek 60 ml piridinnel készült oldatához lassan 4,2 g benzoil-kloridot adunk, miközben a hőmérsékletet 30 *C körül tartjuk. Az oldatot 3 óra hosszat körülbelül 20 *C-on tartjuk, és a terméket 340 ml desztillált vízben leválasztjuk. A kapott szilárd anyagot levegőn való szárítás után 88 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 *C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 'C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 4,95 g N-(7-klór-l,8-naftiridin -2-il)-benzamidot kapunk, amely 198 'C-on olvad. 9. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 13,4 g benzoesavból, 17,8 g NJí’-karbonildiimidazolból és 12,3 g 2-amino-7-metoxi-1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 20 g terméket (op. 80 ’C) 200 ml forró acetonitrilben oldjuk. 1 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, majd 40 *C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7,8 g N-(7-metoxi-l,8-naftiridin -2-il)-benzamidot kapunk, amely 134 ’C-on olvad. 10. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 8,9 g benzoesavból, 11,8 g NJ4’-karbonil-diimidazolból és 15 g 2-amino-7-benziltio-1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 25 g terméket (op. kb. 120 "Q 5 cm átmérőjű, 600 g kovasavgélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon kromatografálással tisztítjuk és metilén-kloriddal eluálunk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 14- 56. frakciókat csökkentett nyomáson szárazra bepárolva (4 kPa) 22,4 g szilárd anyagot kapunk, amely 142-144 ’C-on olvad. Ezt a terméket 250 ml forró etanolban oldjuk. Az oldatot 2 óra hosszat 4 *C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 25 ml etanollal kétszer mossuk, 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 19 g N-(7-benziltio-l,8-naftiridin -2-il)-benzamidot kapunk, amely 144-145 ’C-on olvad. A 2-amino-7-benziltio-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. 2,3 g nátriumból és 160 ml etanolból készített nátrium-etilát oldathoz 13,6 g benzil-merkaptánt adunk és 1 óra hosszat kb. 20 *C-on keveijük. Ezután hozzáadunk 18 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint és 6 óra hosszat 60 *C-on melegítjük. A kapott szuszpenziót 500 ml vízbe öntjük és 250 ml metilén- kloriddal háromszor extraháljuk. Vízzel való mosás és a szerves oldatnak szárítása után csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 15,4 g 2-amino-7 -benziltio-1,8- naftiridint kapunk, amely 167 ’C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
