199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 ug/cm3 közötti koncentrációban in vitro A és B influenza vírusokon. Ezen túlmenően ezek a vegyületek in vivo 30 és 300 mg/kg perorális adagban egereknél kifejezett védőhatást mutattak influenza fertőzéssel szemben (A2 AmArbor). Egyébként a találmány szerinti vegyületek toxicitása gyenge; LD50 értékük egereken perorálisan meghatározva 300 és 900 mg/kg között van vagy a 900 mg/kg adagot meghaladja. Különösen értékesek azok az (I) általános képletií vegyületek, amelyek képletében R ciklopropil-, ciklobutil-, 1,4-ciklohexadien-l-il-, fenilcsoport, 1 vagy 2 fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal, 3- vagy 4- helyzetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 3- és 4- helyzetben metilén-dioxicsoporttal, vagy 3-helyzetben dimetilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R 3- piridil-, 6-alkoxi-3-piridil-, tienil-, 5-alkil-tienil-, furilvagy 6-alkil-3-piridazililcsoport és az említett alkil -részek 1-2 szénatomosak és Hét olyan 1,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben adott esetben halogénatommal, hidroxi-metilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkiltiocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-4 szénatomos alkoxi-alkoxicsoporttal, alliloxi-, propargiloxi- vagy benziltiocsoporttal, fenoxicsoporttal, fluoratommal vagy a 2-helyzetben klór- vagy brómatommal vagy 1-2 szénatomos alkoxivagy 1- vagy 2- alkilcsoporttal szubsztituált fenoxicsoporttal vagy 3-piridiloxi- vagy l-alkil-4- piperidiloxícsoporttal szubsztituált vagy a 7-helyzetben halogénatommal szubsztituált 2-kinolilcsoport. Az előnyös vegyületek közül is kitűnnek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R ciklopropil-, 1,4-ciklohexadieniI-, fenilcsoport, 1 vagy 2 fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal vagy a 3- vagy 4- helyzetben 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy a 3- és 4-helyzetben metilén-dioxicsoporttal vagy a 3-helyzetben dimetil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R 3-piridil-, 6-alkoxi-3-piridil- csoport, amelyben az alkilrész 1-2 szénatomos, tienil- vagy furilcsoport és Hét 1,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben adott esetben halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkiltiocsoporttal, 2-4 szénatomos alkoxi-alkilcsoporttal, alliloxi-csoporttal, - adott esetben fluoratommal, 2-helyzetben klór- vagy brómatommal, vagy 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy 2 alkilcsoporttal szubsztituált - fenoxicsoporttal vagy 3-piridiloxi-csoporttal szubsztituált. Egészen kiemelkedően értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R ciklopropil-, fenilcsoport, 3- vagy 4-helyzetben fluoratommal, 2 fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal, 3- vagy 4-helyzetben metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R az alkilrészben 1-2 szénatomos 6-alkoxi-piridilcsoport, 2-tienil- vagy 3-furilcsoport és Hét 1,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben halogénatommal, metoxicsoporttal vagy adott esetben fluoratommal vagy 2- vagy 3-helyzetben metoxicsoporttal szubsztituált fenoxicsoporttal szubsztituált, vagy R 1,4- ciklohexadien-l-il-csoport, 3- és 4- helyzetben metilén-dioxicsoporttal vagy 3-helyzetben dimetil-aminçcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 3-piridilcsoport és Hét 1,8-naftiridin-2-il-csoport. amely a 7-helyzetben halogénatommal szubsztituált, nevezetesen a következő vegyületek: N-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-ciklopropán-karboxamid, N-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-4-fluor-benzamid, N-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamid, N-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamid, N-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-2-tiofén-karboxamid. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. 1. példa 10,9 g p-tolusavnak 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 12,9 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk. Azonnal gázfejlődés figyelhető meg. A reakcióelegyet 1 óra hosszat kb. 20 "C -on keverjük, amíg a gázfejlődés befejeződik. Ezután hozzáadunk 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint és 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 1000 ml desztillált vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott 13,6 g terméket (op. 222 °C) 470 ml forró etanolban oldjuk. Ezután 4 óra hosszat 4 °C-on tartjuk, a kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, 3 ízben 20 ml etanollal mossuk és 40 "C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10 g N-(7-klór-l,8- naftiridin-2-il)-4-metil-benzamidot kapunk, amely 228 "C-on olvad. 2. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 5,2 g ciklopropil- karbonsavból, 9,8 g N,N’karbonil-diimidazolból és 7,2 g 2-amino-7-klór-1,8- naftiridinből indulunk ki. A vízből való leválasztással kapott 10 g terméket (op. 250 °C) 530 ml forró 2-propanolban oldjuk. Ezután 4 óra hosszat 4 "C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor 20 ml 2-propanollal mossuk és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7,5 g N-(7-klór-l,8- naftiridin-2-il)-ciklopropán-karboxamidot kapunk, amely 250 °C-on olvad. 3. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 13,7 g ciklopropán- karbonsavból, 25,8 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 17,5 g 2-amino-7-metoxi-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízből való leválasztással kapott 24,3 g terméket (op. 100 °C) 40 mm átmérőjű, 400 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk metilén-klorid és metanol 95:5 tf. arányú elegyével eluálva és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 6-17. frakciókat 40 "C-on csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 17 g szilárd anyagot kapunk, amely 170 "C-on olvad. Ezt a terméket 120 ml forró etanolban oldjuk. Két óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kikristályosodott anyagot szűrjük, kétszer 10 ml etanollal mossuk és 40 "C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 12,5 g N-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-ciklopropán-karboxamidot kapunk. 170 "C-on olvad. A 2-amino-7-metoxi-l,8-naftiridint a 3 948 917 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk efő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
