199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 fenoxicsoporttal szubsztituált, piridil-oxi- vagy alkilpiperidiloxicsoporttal szubsztituált vagy alkiltio- vagy benziltiocsoporttal szubsztituált csoportot képvisel, előállítható olyan megfelelő aminból, amelyben Hét halogénatommal, előnyösen klóratommal szubsztituált csoport, (IVa) vagy (IVb) általános képletű hidroxilszármazékkal, illetve tiollal - a képletekben R’ alkil-, alkoxi-alkil- , alkenil-, alkinilcsoport, adott esetben fluoratommal, a 2-helyzetben klór- vagy brómatommal, vagy alkoxicsoporttal vagy 1 vagy 2 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridil- vagy alkil-piperidilcsoport és R" alkil- vagy benzilcsoport - bázikus közegben reagáltatva vagy megfelelő alkoholáttal vagy tioláttal reagáltatva. A reakciót általában erős bázis, például nátrium-, kálium-hidroxid, kvatemer ammónium-hidroxid, nátrium-etilát jelenlétében 50 és 150 "C között vagy a megfelelő alkoholát, például nátrium-alkoholát vagy tiolát jelenlétében oldószerben, így amidban, például dimetil-formamidban vagy éterben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, vagy oldószer nélkül a hidroxilszármazék vagy a tiol feleslege jelenlétében 70 *C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között valósítjuk meg. Ha az alkoholból vagy tiolátból indulunk ki, ezt nátrium és (IVa) általános képletű alkohol vagy (IVb) általános képletű tiol 20 és 80 °C közötti reagáltatásávai, vagy nátrium-hidriddel 0 és 20 ‘C közötti reagáltatásával oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban állítjuk elő. A következő reakcióban való felhasználáshoz a kapott alkohátot vagy tiolátot nem kell elkülöníteni. Azok a (ül) általános képletű aminok, amelyek képletében Hét hidroxi- metilcsoport szubsztituenst tartalmaz, előállíthatók olyan megfelelő aldehid redukálásával, amelynek amincsoportja előzetesen védett, például benzilcsoporttal. A reakciót olyan körülmények között valósítjuk meg, amelyet az előzőkben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertettünk, amelyek képletében Hét hidroxi-metil-szubsztituenst tartalmaz. A kiindulási aldehidet előállíthatjuk az előbbi eljárás kiindulási anyaga előállításával analóg módon. A (III) általános képletű aminok előállíthatók a példákban leírt módszerekkel is, vagy a következő közleményekben ismertetett módszerekkel analóg módon is:- S. Carboni, Gazz. Chim. Italiana, 96, 1456 (1966); - E.V. Brown, J. Org. Chem., 30, 1607 (1965); - G. Jones, Ilié Chemistry of Heterocyclic compounds, Quinolins, John Wiley and Sons Inc., New York, I. rész (1977), II. rész (1982) vagy 3 948 917 és 3 884 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A találmány szerint azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R tetrahidropiridilcsoport, előállíthatjuk tetrahidropiridinnek egy (V) általános képletű karbamáttal - Hét az előzőkben meghatározott - való reagáltatásával. A reakciót általában szerves oldószerben, így nitrilben, például acetonitrilben vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy elegyükben 60 'C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között valósítjuk meg. Az (V) általános képletű karbamátot előállíthatjuk a (ül) általános képletű amin és a megfelelő klórhangyasav-észter reagáltatásával. Általában piridinben 0 és 40 °C között savmegkötő, például piridin vagy trialkil-amin, így trietil-amin jelenlétében adott esetben szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban dolgozunk. A találmány szerint előállított új amidok kívánt esetben tisztíthatók fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással. Az (I) általános képletű vegyületeknek különösen értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. A következőkben leírt vizsgálatokban jó szorongásoldó, altató, görcsoldó, antiepilepsziás és izomelemyesztő hatást mutattak. Squires és Braestrup, Nature, 266, 732 (1977) munkáján alapuló és J.C. Blanchard és L. Julou, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) közleményében ismertetett módszer szerint vizsgálva jó affinitást mutattak in vitro a benzodiazepin receptorokra 5 és kb. 1000 nmól közötti koncentrációkban. Állatokon - egereken - vizsgálva 10 és kb. 200 mg/kg közötti perorális adagban hatásosnak bizonyultak pentatetrazollal kiváltott görcsök ellen Everett és Richards, J. Pharmacol, 81, 4o2 (1944) módszerén alapuló vizsgálatban. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R 3- vagy 4- helyzetben alkilcsoporttal vagy 3- és 4-helyzetben metilén-dioxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és Hét l,8-naftiridin-2-ilcsoport, amely a 7- helyzetben az (I) általános képletnél megadott módon szubsztituált, vagy R fenilcsoport és Hét olyan 1,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben hidroxi-metil-, alkil-, benziltiocsoporttal vagy az (I) általános képletnél megadott módon szubsztituált fenoxicsoporttal szubsztituált vagy piridiloxi- vagy alkil-piperidiloxi-csoport vagy R metoxi-fenilcsoport és Hét l,8-naftiridin-2-il-csoport, amely 7-helyzetben brómatommal vagy hidroxi-metil, benziltio- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, immunostimuláns hatást mutatnak. Az immunostimuláns hatást 10'5 és 10"6 mól közötti koncentrációban in vitro mutattuk ki egerek peritoneális makrofágjai citosztatikus aktivitásának fokozásával P8i5 ráksejtekkel szemben M.I.C. Gyöngyösi és munkatársai, Cell. Immunoi, 45, 1 (1979) módszere alapján, valamint egereken in vivo fokozzák a Klebsiella pneumoniae fertőzés elleni védekező reakciókat 2 és 20 mg/kg i.p. közötti adagban M.A. Parant és munkatársai Infect. Immun., 27, 826 (1980) módszere szerint vizsgálva. A vegyületek immunostimuláns hatásának, valamint fertőzések elleni felhasználhatóságának egyik előnye, hogy olyan kórokozók ellen hatásosak, amelyek a hagyományos antibiotikumokra rezisztensek. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R 4-metoxi-fenil-, 3-tienil- vagy 5-metiltienilcsoport és Hét 1,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben klóratommal, metoxi- vagy hidroximetilcsoporttal szubsztituált, vagy R 2-tienilcsoport és Hét l,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, vírusellenes hatást is kifejtenek. A vírusellenes hatás megállapítható volt 1,5 és 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
