199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 7,4 g 7-klór-2-(fenoxi-karbonil-amino)-l,8- naffiridint kapunk, amely 208 'C-on olvad. 71. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 14 g 2- fluor-benzoesavból, 16,2 g NJí’-karbonil-diimidazolból, és 13,7 g 2-amino-7-metoxi-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 22 g terméket (op. 181 ’C) 350 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 'C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer 15 ml acetonitrillel mossuk, és 45 *C-on, 0,07 kPa nyomáson szántjuk. 20 g N-(7-metoxi-1,8- naftiridin-2-il)-2-fluor-benzamidot kapunk, amely 183 'C-on olvad. A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületeket adalékkal, hígítóval és/vagy bevonattal tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a gyógyszerkészítmények perorálisan, rektálisan, parenterálisan vagy perkután alkalmazhatók. A perorális beadáshoz alkalmas szilárd készítmények tabletták, pirulák, porok (általában zselatin kapszulákban) vagy granulátumok lehetnek. Ezekben a készítményekben a hatóanyag egy vagy több közömbös hígítóanyaggal, például szacharózzal, tejcukorral vagy amidonnai összekevert állapotban van. Ezek a készítmények a hígítóanyagokon kívül más anyagokat, például csúsztatószereket, így magnéziumsztearátot is tartalmazhatnak. A perorális beadáshoz alkalmas folyékony készítmények gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek lehetnek, amelyek közömbös hígítóanyagokat, például vizet vagy paraffinolajat tartalmazhatnak. Ezek a készítmények a hígítókon kívül szintén tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat, például nedvesítőszereket, édesítőket vagy ízesítőket. A parenterális beadáshoz alkalmas készítmények vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy hordozóanyagként propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat vagy injekciós célra alkalmas szerves észtereket, például olajsav- etilésztert tartalmazhatnak. A készítményekhez egyéb adalékok, elsősorban nedvesítőszerek, emulgeálószerek és diszpergálószerek is adhatók. A sterilizálást több módszerrel végezhetjük, például baktériumszűrővel, a készítménybe sterilizálószer beépítésével, besugárzással vagy hevítéssel. A készítmények előállíthatok steril szilárd készítmények formájában is, amelyek közvetlenül alkalmazás előtt steril vízben, vagy más steril injektálható közegben oldhatók. A rektális beadáshoz alkalmas készítmények a kúpok, amelyek a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, például kakaóvajat, vagy viaszt tartalmazhatnak. A perkután kezeléshez alkalmas készítmények krémek, kenőcsök, oldatok vagy bedörzsölő kenőcsök, amelyekben a hatóanyag folyékony vagy kenőcsös hordozóanyagban van, előnyösen olyan anyagban, amely elősegíti a bőrön való áthatolást. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az emberi gyógyászatban elsősorban nyugtató, altató, görcsoldó, antiepileptikus és izomelemyesztő hatásuk, és esetenként fertőzésgátló és immunitást fokozó hatásuk alapján alkalmazhatók. A gyógyászati adag a kívánt hatástól, és a kezelés időtartamától függ, általában felnőttek napi adagja perorálisan 10-500 mg. Általánosan az orvos határozza meg az adagolást az életkortól, a testsúlytól, és a kezelendő beteg egyéb jellegzetességeitől függően. A következő példák a találmány szerinti néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetik. A. példa A következő alkotórészekből szokásos módon 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő. N-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-4- -metoxi-benzamid 0,010 g amidon 0,200 g lecsapott kovasavgél 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g B. példa A következő alkotórészekből szokásos módon 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő. N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-4-fluor-benzamid 0,010g amidon 0,200 g lecsapott kovasavgél 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g C. példa A következő alkotórészekből szokásos módon 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő. N-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-ciklopropán-karboxamid 0,010 g amidon 0,200 g lecsapott kovasavgél 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g D. példa A következő alkotórészekből szokásos módon 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő. N-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-tiofén-2-karboxamid 0,010g amidon 0,200 g lecsapott kovasavgél 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált amidok előállítására - a képletben R jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklohexadienilcsoport, fenilcsoprt, 1 vagy 2 fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal, a 3- vagy 4-helyzetben alkilvagy alkoxicsoporttal, vagy a 3- és 4-helyzetben metilén- dioxicsoporttal, vagy a 2- vagy 3-helyzetben dialkil- aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R 3-piridil-, alkoxi-3-piridil-, tienil-, alkil-tienil-, furil-, tetrahidropiridil- vagy alkil-piridazinilcsoport, és Hét 1,8- naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben adott esetben halogénatommal, hidroxi-metil-, alkil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi- csoporttal, 3 vagy 4 szénatomos alkeniloxi- vagy vagy alkiniloxi- csoporttal, alkiltio- vagy benziltiocsoporttal, fenoxicsoporttal - amely utóbbi adott esetben fluoratommal vagy a 2-helyzetben klórvagy brómatommal vagy alkoxicsoporttal, vagy 1 vagy 2 alkilcsoporttal szubsztituált-, piridiloxi- vagy alkilpiperidiloxi-csoporttal szubsztituált, vagy a 7-helyzetben halogénatommal szubsztituált 2-kinolilcsoport; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
