199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 199802 B 2 metil-ciklohexánnal mossuk, és 50 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szántjuk. 5,6 g N-[7-(l- metil-4-piperidiloxi)-1,8-naftiridin-2-il]- 4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 200 °C-on olvad. A 2-amino-7-( l-metil-4-piperidiloxi)-1,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. A 29. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 27 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 71 g 4-hidroxi-l-metil- piperidinből, és 8 g nátriumból indulunk ki. Vízzel való kezelés után a reakcióelegyet metilén-kloriddal kezelve, 33,4 g amorf szilárd anyagot kapunk. A terméket 335 g kovasavgéllel (0,040- 0,063 mm) töltött 60 mm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, metilén-klorid és metanol 90:10 tf. arányú elegyével eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 12-35. frakciókat csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva, 10,4 g szilárd terméket kapunk, amely kb. 100 “C-on olvad. Ezt a terméket 50 ml forró ciklohexánban oldjuk. 1 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml ciklohexánnal mossuk, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 4,3 g 2-amino-7-(l-metil-4-piperidiloxi)-l,8-naftiridint kapunk, amely 174 °C-on olvad. 47. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 13,3 g 4- etoxi-benzoesavból, 12,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 15,3 g terméket (op. 170 °C) 500 ml forró acetonitrilben oldjuk. 16 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük, 25 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8 g N-(7- klór-1,8-naftiridin-2-ií)-4- etoxi-benzamidot kapunk, amely 208 “C-on olvad. 48. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 8 g 4-etoxi- benzoesavból, 7,8 g N,N“-karbonil-diimidazolból, és 5,6 g 2- amino-7-metoxi-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 9,4 g terméket (op. 74 ”C) 94 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 ótra hosszat 4 "C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük, 20 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 30 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7 g N-(7- metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-4-etoxi-benzamidot kapunk, amely 145 “C-on olvad. 49. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 15,5 g 4- butoxi-benzoesavból, 12,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8- naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 18 g terméket (op. 140 “C) 200 g kovasavgéllel (0,063-0,2 mm) töltött 40 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, metilén-kloriddal eluálunk, és 60 ml-es frakciókat gyűűjtünk. A 8-12. frakciókat szárazra bepárolva 40 “C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) 6,2 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2- il)-4-butoxi-benzamidot kapunk, amely 197 “C-on olvad. 50. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 16,6 g 3,4- metiléndioxi-benzoesavból, 16,2 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 11,7 g 2-amino-7- klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 15,7 g terméket (op. 256 'C) 1000 ml 1-propanolban oldjuk. 16 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml 1-propanollal háromszor mossuk, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,4 g N-(7-klór-l,8- naftiridin-2-il)-3,4-metilén-dioxi-benzamidot kapunk, amely 256 “C-on olvad. 51. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 6,6 g 3- (dimetil-amino)-benzoesavból, 6,5 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 5,4 g 2-amino-7-klór-1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 9 g terméket (op. 212 *C) 400 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067kPa) szárítjuk. 6,2 g N-(7- klór-l,8-naftiridin- 2-il)-3-(dimetil-amino)-benzamidot kapunk, amely 215 “C-on olvad. 52. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 18,6 g 3- (dimetil-amino)-benzoesavból, 17,8 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 12,3 g 2-amino-7- metoxi-l,8-naftiridinből indukunk ki. A vízben leválasztott 24,7 g terméket (op. 82-84 “C) 220 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 4,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítjuk, és diklór-metán és metanol 98:2 tf. arányú elegyével eluálunk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 7-22. frakciókat egyesítjük, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) bepárolva 24 g szilárd anyagot kapunk, amely 90 “C-on olvad. Ezt a terméket 120 ml forró acetonitrilben oldjuk. 1 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml izopropiléterrel kétszer mossuk, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 5,7 g N-(7-metoxi-l,8-naftiridin- 2- il)-3-(dimetil-amino)-benzamidot kapunk, amely 130 “C-on olvad. 53. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 23,1 g 3- (dimetil-amino)-benzoesavból, 22,7 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 23,7 g 2-amino-7- fenoxi-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben való leválasztással kapott 44 g terméket (op. kb. 90 °C) 1000 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 “C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 50 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 40 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 32 g N-(7- fenoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3-(dimetil- amino)-benzamidot kapunk, amely 120 “C-on olvad. 54. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 3,7 g nikotinsavból, 4,9 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 3,6 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyből kivált terméket kiszűijük, 20 ml tetrahidrofuránnal háromszor, 50 ml vízzel háromszor mossuk, majd 50 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. A kapott 4,75 g terméket (op. 200 “C) 435 ml forró acetonitrilben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
