199802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-naftiridinek és amino-kinolinok szubsztituált amidszármazékai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199802 B 2 A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A szakirodalomból ismert az N-(2-kinolil)-benzamid és oxidjának előállítása [M.A. Solekhova és Yu. V. Kurbatov: Fiz. Khim. Issled. Sintetich. i Prirod. Soedin., Szamarkand, 10-16 (1980) (C.A. 96. 142655y); M.A. Solekhova és Yu.V. Kurbatov: Zh. Org. Khim. 17 (5), 1121 (1981) (C.A. 95. 187028s); Tamura és munkatársai: Chem. Pharm. Bull, 19 (6), 1285- 6 (1971)]. Az (A) általános képletű benzamidszármazékokat a 8400489 számú PCT szabadalmi leírás ismerteti; a vegyületeknek antiaritmiás hatásuk van. A 73.05482 számú nyilvánosságrahozott holland szabadalmi bejelentés és a 3 993 656 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a hörgőtágító, perifériás értágító és magas vérnyomást csökkentő hatású (B) általános képletű 1,8-naftiridin-származékokat ismerteti. Találmányunk az (I) általános képletű, új szubsztituált amidok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklohexadienilcsoport, fenilcsoport, 1 vagy 2 fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal, a 3- vagy 4- helyzetben alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy a 3- és 4-helyzetben metilén- dioxicsoporttal vagy a 2- vagy 3-helyzetben dialkil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R 3-piridil-, alkoxi-3-piridil-, tienil-, alkil-tienil-, furil-, tetrahidropiridil- vagy alkil-piridazinilcsoport és Hét l,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben adott esetben halogénatommal, hidroxi-metil-, alkil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-csoporttal, 3 vagy 4 szénatomos alkeniloxi- vagy alkeniloxicsoporttal, alkiltio- vagy benziltiocsoporttal, fenoxicsoporttal - amely adott esetben fluoratommal vagy a 2-helyzetben klór- vagy brómatommal vagy alkoxicsoporttal vagy 1 vagy 2 alkilcsoporttal szubsztituált -, piridiloxi- vagy alkil-piperidiloxi-csoporttal szubsztituált, vagy a 7-helyzetben halogénatommal szubsztituált 2-kinolilcsoport, továbbá az előzőkben megnevezett alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak. Ha Hét halogénatommal szubsztituált, ez fluor-, klór- vagy brómatom lehet. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű savat - R az előzőekben meghatározott - vagy reakcióképes származékát egy (III) általános képletű aminnal - Hét az előzőkben meghatározott - reagáltatunk. Természetesen ha a (II) általános képletű sav hidroxilcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot előzetesen megvédjük bármely olyan módszerrel, amely a molekula többi részét nem befolyásolja. Például védőcsoportként acetilcsoportot alkalmazhatunk, amely bázikus közegben való kezeléssel távolítható el, például etanolos kálium-hidroxiddal. Hasonlóképpen ha a (III) általános képletű aminban Hét hidroxi-alkilcsoportot tartalmaz, előnyös a hidroxilcsoportot a reakció előtt megvédeni. A védés megvalósítható minden olyan ismert módszerrel, amely a molekula többi részét nem érinti, nevezetesen tetrahidro-piranilcsoport alkalmazásával, amely vizes közegben végzett acidolizissel könnyen eltávolítható. Ha (II) általános képletű savat alkalmazunk, a peptidszintézisben szokásos kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, vagy N,N’- karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, glimben, diglimben, amidban, például dimetilformamidban, nitrilben, például acetonitrilben vagy klórozott oldószerben, például metilén-kloridban, diklór-etánban vagy kloroformban 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között dolgozunk. Előnyösen 20 °C-on reagáltatunk. Ha a (II) általános képletű sav reakcióképes származékát alkalmazzuk, ez anhidridje, vegyes anhidridje, savhalogenidje vagy észtere lehet és utóbbi a (II) általános képletű sav aktivált észtere is lehet. Szerves közegben, adott esetben savmegkötő jelenlétében, például nitrogéntartalmú szerves bázis, így trialkil-amin, piridin, l,8-biciklo(5.4.0)undec-7-én vagy 1,5-diaza-biciklo (4.3.0)non-5-én jelenlétében vagy a fent felsorolt oldószerekben vagy az oldószerek elegyében 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között vagy vizes-szerves kétfázisos közegben alkálifém vagy alkáliföldfém így nátrium vagy kálium vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében O és 40 ”C között reagáltatunk. Lehetéges oldószer nélkül is a reakcióelegy olvadékában dolgozni. A találmány szerint azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét hidroxi-metilcsoportot tartalmaz, előállíthatjuk a megfelelő aldehid redukálásával is. A redukciót előnyösen nátrium-bór-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel nikkel, platina vagy palládium jelenlétében szerves vagy vizes- szerves közegben, például alkoholban, így metanolban, etanolban, éterben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, vagy az említett oldószerek elegyében 0 és 50 ’C között valósítjuk meg. A kiindulási aldehidet előállíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyület oxidálásával, amelynek képletében Hét metilcsoportot tartalmaz. A reakciót oxidálószerrel, például szelénium-oxiddal szerves oldószerben, például dioxánban a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük. A (II) általános képletű savakat a következő szakirodalmi közleményekben ismertetett módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatjuk elő. -H.D. Hartough, The Chemistry of heterocyclic compounds, Thiophen and its derivatives, Interscience Publishers Inc. New York, 363. oldal (1952);-J.W. Mason, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridazine carboxylic acids, John Wiley and Sons, Inc. New York, 407. oldal (1973);-E.P. Oliveto, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridine-carboxylic acids, Interscience Publishers Inc., 179. oldal (1962); -A.A. Petrov és munkatársai, Zhur Obshchei Khim, 26, 1588 (1956), M.E. Kuehne és munkatársai, Org. Synth., 43, 22 (1968), S. Hunig és munkatársai, Chem. Ber., 90, 238 (1957) vagy H. Plieninger és munkatársai, Chem. Ber, 94, 2088 (1961), ha ciklohexadienil-karbonsavakról van szó. Azok a (ül) általános képletű aminok, amelyek képletében Hét alkoxi-, alkoxi- alkoxi-, alkeniloxi-, alkiniloxicsoporttal vagy adott esetben szubsztituált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
