199800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált piridil-alkil-keton-származékok előállítására
1 HU 199800 B 2 2-hidroxi-3-klór-5-propionil-piridin, 2-hidroxi-3-bróm-5-acetil-piridin, 2-hidroxi-3-bróm-5-propionil-piridin. Az eljárás megvalósítása során a (IV) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségű bázis jelenlétében mintegy ekvimoláris mennyiségű halogénezőszerrel reagáltatjuk valamely hígítószerben. Hígítószerként felhasználható bármely inert szerves oldószer. Előnyösen alkalmazhatók az adott esetben halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így pentán, hexán, heptán, ciklohexán, benzol, toluol, diklór-metán, kloroform, diklór-etán, klór-benzol, diklór-benzol, valamint éterek, így dietil-éter és tetrahidrofurán. Halogénezőszerként előnyösen alkalmazhatók a foszfor-oxi- halogenidek, így foszfor-oxi-klorid és foszfor-oxi-bromid, valamint foszgén. Bázisként alkalmazhatók tercier-aminok, így trialkil-amin, dialkil-aril-amin, alkil-diaril-amin, valamint piridin. A reakciót 20-200 °C közötti, előnyösen 50-150 'C közötti hőmérsékleten és légköri vagy annál nagyobb nyomáson valósítjuk meg. Ha a (IV) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként például 5-bróm-6-hidroxi-nikotinsav-kloridot és metoxi-magnézium-malonsav-dimetil-észtert alkalmazunk, a reakció lefutása a C reakcióvázlattal szemléltethető. Az (V) általános képletű vegyületek újak. Előnyösen alklamazhatók azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és Hal előnyös jelentése azonos a fent ismertetett előnyös jelentésekkel. Példaszerűen megemlíthető az 5-bróm-6-hidroxi-nikotinsav-klorid és az 5-klór-6-hidroxi-nikotinsav-klorid. A (VI) általános képletű vegyületek ismertek (Org. Synth. Coll. IV. kötet, 285, 1963; Ber. Dt. Chem. Ges. 67, 935, 1934) Példaként említhetők a következő vegyületek: metoxi-magnézium-malonsav-dimetil-észter, etoxi-magnézium-malonsav-dietil-észter, etoxi-magnézium-metil-malonsav-dietil-észter. Az eljárás megvalósítása során az (V) általános képletű vegyületeket és a (VI) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségben hígítószerben reagáltatjuk, majd elszappanosítjuk, amelynek során béta-keto-dikarbonsav keletkezik, amelyet dekarboxilezünk. Hígítószerként bármely inert szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az adott esetben halogénezett alifás és aromás szénhidrogének, így pentán, hexán, benzol, toluol, diklór-metán, kloroform, klór-benzol, az éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, az alkoholok, így metanol, etanol. A reakciót 20-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján valósítjuk meg. Az elszappanosítási szervetlen savakkal, így sósavval vagy kénsavval, vagy szerves savakkal, így ecetsavval vagy propionsavval végezzük. Felhasználhatók szervetlen és szerves savak elegyei is. Az elszappanosítás megvalósítható bázisok, így alkálifém-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy - hidrogén-karbonát alkoholos vagy vizes oldatával is. Bázisként megnevezhető a nátrium-, kálium-, bárium-hidroxid, nátrium- és kálium-karbonát. Ha az (V) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként például 5-bróm-6-hidroxi-nikotinsavat és halogénezőszerként tionil-kloridot alkalmazunk, a reakció lefutása a D reakcióvázlattal szemléltethető. A (VII) általános képletű ismertek (136 593 számú európai közrebocsátási irat). Előnyösen alkalmazhatók az R2 helyén klóratomot vagy brómatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek. Halogénezőszeiként alkalmazhatók szervetlen savkloridok, például foszfor-oxi-klorid, foszfor-pentaklorid vagy tionil-klorid. A reakció megvalósításához 1 mól (VII) általános képletű nikotinsavat 0,1-1,5 mólekvivalens szervetlen sav-kloriddal reagáltatunk adott esetben hígítószer jelenlétében. Az eljárást 20-100 “C közötti hőmérsékleten és előnyösen légköri nyomáson valósítjuk meg. Hígítószerként bármely inert szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, így pentán, hexán, ciklohexán, benzol, toluol, metilén-klorid, kloroform, klór-benzol, az éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, vagy dioxán, valamint foszfor-oxi-klorid. Előnyösen hígítószer nélkül dolgozunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szubsztituált piridil-alkil-keton-származékok felhasználhatók piridil-metanol-amin-származékok előállításához. Ennek során az acetil-piridin-származékot elemi halogénnel vagy réz-halogeniddel reagáltatjuk. A keletkező halogén-metil-piridil-ketonszármazékot redukáljuk, majd a piridil-halogén-etanol-származékot aminnal reagáltatjuk. A reakció lefutása az E reakcióvázlat szemlélteti. Eljárhatunk úgy is, hogy a halogén-metil-keton-származékot először aminnal reagáltatjuk, majd ezután redukáljuk. A reakció megvalósítását a fent idézett, az elsőbbség után közrebocsátott 3 615 293 számú német szövetségi köztársasági közrebocsátási irat ismerteti. Előállítási példák 1. példa: 2-Amino-3-klór-5-acetiI-piridin 1,9 g (10 mmól) 2,3-diklór-5-acetil-piridint 80 ml tetrahidrofurán és 20 ml koncentrált vizes ammónia elegyében autoklávban 8 órán keresztül 170 °C hőmérsékletre melegítünk. A tetrahidrofurán ledesztillálása után vízzel hígítjuk j>H=5 értékre állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. így 1,65 g (97 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 198 ”C. 2. példa: 23-Diklór-5-acetil-piridin 3,4 g (20 mmól) 2-hidroxi-3-klór-5-acetil-piridint 3,7 g (24 mmól) foszfor-oxi-kloriddal és 2,4 g (20 mmól) N,N-dimetil- anilinnel 75 ml klór-benzolban 1.5 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízzel elkeverjük és etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 3.6 g (95 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 80 “C. 3. példa: 2-Hidroxi-3-klór-5-acetil-piridin 8,55 g (37,5 mmól) etoxi-magnézium-malonsavdietil-észter (Org. Synth. Coll. IV, 285, 1963) 120 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
