199798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált 5-metil-piridin-származékok előállítására
1 HU 199798 B 2 °C hőmérsékletre lehűtjük és kristályosítjuk. Egy rész hexánnal készült iszapos keveréket szűrjük, így 33,2 g tiszta terméket kapunk. Olvadáspont: 77-78 °C. Analízis: C 55,57; H 7,09; N 12,95; Cl 16,34, mért; C 55,95; H 7,04; N 13,04; Cl 16,51, számított. A terméket toluol/hexán keverékből való átkristályosítással (1 rész termék, 1 rész toluol, 2 rész hexán) tisztítjuk, olvadáspontja 84-85 ”C. NMR analízis bizonyítja, hogy ciklobután terméket kapunk. 2. példa 1- Bróm-2-(4-morfolino)-3-metil-ciklobután-karbonitril előállítása A B. előállítása című részben leírtak szerint előállított termékből 50 g-ot 50 ml acetonitrillel hígítunk és 60 g a-bróm- akrilnitril 60 ml acetonitrilben készült oldatával kezeljük fokozatosan, 1,5 óra hosszat. A terméket 50 °C hőmérsékletre melegítjük 3 óra hosszat, majd 50 °C-on közepes vákuumnál lepároljuk. Termelés: 110 g. A terméket hűtés után kristályosíthatjuk, ekkor szűrés után szilárd anyagot kapunk, amelyet hexán/acetonitril keverékből átkristályosíthatunk. 3. példa 2- Klór-4-formil-valeronitril előállítása Az 1. példában leírtak szerint előállított 77-78 °C olvadáspontú termékből 12 g-ot és 7,2 ml acetonitrilt összekeverünk, majd szobahőmérsékleten 7,2 ml 8N kénsavval kezeljük, fokozatosan, amíg az egész feloldódik. A reakcióelegyet ezután 60 °C hőmérsékletre melegítjük és így tartjuk 2 óra hosszat. A termékelegyet választótölcsérben elválasztjuk. A felső réteget (12,0 g) 25 ml toluol hozzáadásával, majd kétszer 8 ml vízzel tisztítjuk. Ezután 25 °C/4xl03 Pa körülmények között az oldószert lepároljuk, a maradék 6,7 g termék. GLC-vel meghatározva a valeronitrilszármazék tartalom 94%. Analízis: C 48,45; H 5,65; Cl 22,40; N 10,52, mért; C 49,5; H 5,53; Cl 24,35; N 9,62; számított. A szerkezetet GC/MS analízissel bizonyítjuk. A terméket 92-95 °C/5,3xl02 Pa körülmények között desztillálva tovább tisztítjuk, ekkor egy színtelen, nemviszkózus folyadékot kapunk. 4. példa 2-Bróm-4-formil-valeronitril előállítása A 2. példában leírtak szerint előállított ciklobutánkarbonitril termékből 50 g-ot 30 ml acetonitrillel összekeverünk és szobahőmérsékleten 25 ml 8N kénsavval kezeljük fokozatosan, amíg az egész fel nem oldódik. A hidrolízist ezután 60 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat hajtjuk végre. A felső réteget elválsztjuk, és 75 ml toluol, majd néhányszor 20 ml víz hozzáadásával tisztítjuk. Az oldószert ezután 55 °C/4xl03 Pa körülmények között ledesztilláljuk, a folyékony maradék 2- bróm-4-formil-valeronitril. 5. példa 2-Klór-4-formil-valeronitril szintézise 40,1 g nemkristályos ciklobután-karbonitril-származékot, amelyet az 1. példában leírtak szerint, mint hexánban oldhatatlan terméket (alsó réteg) kapunk, kristályosítás és szűrés után 24 ml 8N kénsavval kezelünk, 28-34 °C-on cseppenként, keverés és hűtés közben. A reakcióelegyet 62-64 *C hőmérsékletre melegítjük 1 óra hosszat és a kétfázisú terméket elválasztjuk. A felső rétegben van a 2-klór-4-formil-valeronitril. Hozam: 14,7 g GLC analízis bizonyítja, hogy a termék főként 2-klór-4-formil-valeronitril, amely mellett kis mennyiségben 4-formil-2-pentén-nitril is van. 6. példa 3-Formil-but-l -enil-nitril szintézise Az 1. példában leírtak szerint kapott kristályos ciklobután- karbonitril termék 5 g-ját 10 ml jégecettel és 10 ml vízzel keverjük össze. A reakciókeveréket keverjük és 80 °C hőmérsékletre melegítjük 20 percre, majd ezután szobahőmérsékleten 16 órát állni hagyjuk. Ezt követően 100 °C/2,6xl03 Pa körülmények között vákuumdesztilláljuk. A maradékot 18 g toluollal hígítjuk, és a megmaradó vizes fázist elválasztjuk. A termék toluolos oldatát kétszer 5 ml vízzel mossuk, és 50 “C/^.óxlO3 Pa körülmények között vákuumdesztilláljuk. A termék a GLC analízis szerint főként 4- formil-2-pentén-nitril. Analízis: N 12,6%; mért; N 12,8%; számított; maradék: Cl 3%. 7. példa 2-Klór-5-metil-piridin előállítása A 3. példában leírtak szerint előállított desztillálatlan termékből 2 g-ot 8 g dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot keverjük, eközben igen lassan sósavgázt vezetünk bele, amíg a hőmérséklet 60 °C-ra nem emelkedik. A hőmérsékletet 600-85 °C-on tartjuk 1 óra hosszat, majd 100 ’C-on 7 óra hosszat, miközben igen lassan sósavgázt vezetünk az oldatba. A reakció lejátszódása közben 6,3 g sósavgáz fogy el. A terméket úgy dolgozzuk fel, hogy 50 ml vízben és 20 ml acetonitrilben feloldjuk, majd 11 g szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával pH=8,4 értékre semlegesítünk. A 2-klór-5-metil-piridin terméket három részben extraháljuk, mindegyiket 25 ml toluollal egyesítjük, majd háromszor 15 rész vízzel mossuk. A toluolos oldatot 50 “C/3,3xl03 Pa körülmények között vákuum desztilláljuk. 1,2 g 2-klór-5-metil-piridint kapunk, amely folyadék. Az azonosítást GLC és GC/MS analízissel végezzük. 8. példa 2-Hidroxi-5-metil-piridin előállítása A 3. példában leírtak szerint előállított termékből 0,5 g-ot összekverünk 0,03 g p-toluolszulfonsavval és 2 óra hosszat keverjük, miközben 110-130 °C hőmérsékletű olajfürdőbe merítve az edényt, a reakcióelegyet megmelegítjük. Hidrogén-klorid gáz fejlődik. Ezt a terméket 50% vizes etanollal hígítjuk, nátrium-karbonáttal semlegesítjük és GLC-vel analizáljuk. A tiszta anyaggal összehasonlítva a 2-hidroxi-5- metil-piridin termelés 0,25 g (67%). A terméket az alábbiakk szerint izoláljuk és jellemezzük: a semlegesített oldatot szárazra pároljuk vákuumdesztillációval. A maradékot 2 ml etanollal kezeljük és szűrjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
