199797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluormetoxifenil-dihidropiridin és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199797 B 2 A szí\ funkció méréséhez egy folyadékkal töltött látex ballont, amely egy folyadékoszlopon keresztül egy nyomásfelvevővel van összekapcsolva, a bal pitvaron keresztül a bal kamrába vezetünk, és az izovolumetriás összehúzódásokat egy gyorsírón regisztráljuk [Opie, L., J. Physiol, 180 (1965), 529-541.]. A perfúziós nyomást egy nyomásfelvevő segítségével regisztráljuk, amely a szív előtt a perfúziós rendszerrel kapcsolatban van. Ilyen feltételek mellett a perfúziós nyomás süllyedése a koszorúér tágulására a bal kamrai kontrakciós amplitúdó növekedésére illetve csökkenésére és a szív összehúzódás süllyedésére illetve növekedésére mutat. A találmány szerint előállított vegyületeket megfelelő hígításban a perfúziós rendszerbe perfundáljuk kevéssel az izolált szív előtt. Izolált tengerimalac szív^pitvárok kontrakciós amplitúdójára gyakorolt hatás 10 g/1 hatóanyag koncentrációnál Példaszám százalékos változás % 1. +45 Az új hatóanyagokat készítményekké, például tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakíthatjuk inert nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel A gyógyhatású vegyületet 0,5-90 tömeg% koncentációban alkalmazzuk. azaz olyan mennyiségben, amely lehetővé teszi, hogy a megadott dózis teret elérjük. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük oldószerrel és/vagy hordozó-anyaggal. adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazása közben, és például víz, mint higítószer alkalmazása esetén adott esetben szerves oldószert is használunk segédoldószerként. Példaképpen a segédanyagokra a*következőket soroljuk fel: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, például paraffinok (például ásványolajfrakciók); növényi olajok (például foldimogyorű, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin); hordozóanyagok, például természetes kőlisztek (például kaolinok, agyagföldek, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (például nagydiszperzitású kovasavszilikátok); cukrok (például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor); emulgeálószerek (például polioxi-etilén- zsírsavészter, polioxi-etilén-zsíralkohol-éter. alkilszulfonátok és arilszulfonátok); diszpergálószerek (például lignin, szulfitlúgok, metil-cellulóz, keményítő, polivinil-pirrolidon) és csúszást elősegítő szerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). Az alkalmazás ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguáléisan vagy intravénásán történik. Orális alkalmazásnál a tabletták természetesen a fenti hordozókon kívül tartalmazhatnak még adalékokat, például nátrium- citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, különböző egyéb adalékokkal együtt, mint például keményítő, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin, stb. Továbbá alkalmazhatunk csúszást elősegítő szereket, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril- szulfátot, és talkumot a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók esetén a hatóanyagokat a fent megadott segédanyagokon kívül különböző ízesítőszerekkel vagy színezékekkel együtt használhatjuk. Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagok oldatait megfelelő folyékony hordozóanyagokkal együtt használhatjuk. Általában előnyösnek mutatkozott intravénás alkalmazás esetén 0,001-1 mg/kg mennyiséget, előnyösen 0,01-0,5 mg/testtömeg kg mennyiséget alkalmazni jó eredmények elérése céljából, és orális alkalmazásnál a dózis 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/testtömeg kg. Adott esetben szükséges lehet eltérni a megadott mennyiségektől, mégpedig a testtömeg, illetve az alkalmazásmód függvényében, továbbá a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni viselkedéstől, a gyógyszer forma fajtájától, és az alkalmazás időpontjától, illetve intervallumától függően. Bizonyos esetekben tehát elegendő lehet a fent megadott minimális mennyiségnél kevesebb hatóanyagot alkalmazni, míg más esetekben a fenti felső határt is tói kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos elehet ezeket naponta több kisebb dózisban szétosztva adagolni. Előállítási példák 1. Példa a) eljárás 4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil -3-nitro- piridin-5-karbonsav-decil-észter [(1) képletű vegyület] 10,28 g (40 mmól) 2-difluor-metoxi-benzilidén-nitroacetont 50 ml etanolban 9,5 g (40 mmól) ß-aminokrotonsav-decilészterrel és 2,4 ml (40 mmól) ecetsavval forralunk 3 óra hosszat. Bepároljuk, az elegyet, a kapott olajos maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szántjuk és bepároljuk. A bepárlás után kapott maradékot hexán és éter 10:1 arányú elegy ével elegyítjük. Ismételt kristályosítás után leszivatjuk, és hexán és éter 10:1 arányú elegyével mossuk. 17,5 g (91%) narancssárga színű kristályokat kapunk, melyek 94-95 °C hőmérsékleten olvadnak. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2. Példa 4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- -dimetil-3-nitro- piridin-5-karbonsav-decilészter [(2) képletű vegyület] Op.: 108' “C 3. Példa b) eljárás 4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil -3-nitro- piridin-5-karbonsav-decilészter [(3) képletű vegyület] 1,14 g (2,5 mmól) 4-(2-difluor-metoxi-fenil)-l,4- dihidro-2,6- dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-1 -(R)(1-izopropoxi-karbonil- etil)-észter (op.: 167 °C), melyet 2-difluor-metoxi-benzilidén- nitro-acetonból és ß-amino- krotonsav-1- (R)- (1-izopropoxi- karboniletil)-észterből állítunk elő, 40 ml dioxánnal és 50 ml 1,5 n nátronlúggal készített oldatát 48 óra hosszat keverjük. Bepárlás után kétszer kirázzuk metilén-kloriddal. A vizes fázist 10%-os sósavval megsavanyítjuk, kétszer kirázzuk etil-acetáttal, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a kapott terméket kovasavgél oszlopon tisztítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
