199797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluormetoxifenil-dihidropiridin és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199797 B 2 A találmány tárgya eljárás új fluor-metoxifenil-dihidropiridinek, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen vérkeringést befolyásoló pozitív inotróp hatású készítmények előállítására. Ismeretes, hogy az 1,4-dihidropiridinek, értágító tulajdonsággal rendelkeznek, és koronária szerként és vérnyomáscsökkentőként alkalmazhatók (lásd az 1 173 062 és 1 358 951 számú nagy- britanniai szabadalmi leírásokat, és a 2 629 892 és 2 752 820 számú német szövetségi köztársasági közrebocsátási iratokat). Ismeretes továbbá, hogy az 1,4-dihidropiridinek a sima és szívizom összehúzódási erejét gátolják, és koszorúér betegségek kezelésére alkalmazhatók (lásd Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 77, 149 - 166 (1977)). Ismeretes továbbá, hogy a 3-nitro-dihidropiridinek a pozitív inotróp szívhatáson kívül a koszorúerekre nem kívánatos összehúzó hatást gyakorolnak [Schramm és munkatársai., Nature 303, 535-537 (1983), továbbá a 3 447 169 számú német szövetségi köztársasági közrebocsátási irat], A dihidro-piridinek ezen tulajdonságainak ismeretében nem volt előrelátható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek összehúzódási erőt erősítő, a szívizomra pozitív inotróp hatást gyakorló tulajdonságokkal rendelkeznek, miközben az erekkel szemben messzemenőleg semleges viselkedést mutatnak. A találmány szerinti új (I) általános képletű fluor-metoxifenil- dihidro-piridineket állítunk elő, ahol R jelentése hidrogén- vagy fluoratom. Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben optikailag aktív formában úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű aldehidet és a (III) képletű nitroacetont vagy (IV) általános képletű Knovenagel-kondenzációs terméküket, ahol R jelentése a fenti, és (V) általános képletű amino-krotonsavésztert adott esetben inert oldószer jelenlétében reagáltatunk, vagy b) egy (VI) általános képletű dihidropiridint, ahol R jelentése a fenti, (VH) általános képletű dekanollal vagy adott esetben reakcióképes származékával, ahol Y jelentése hidroxilcsoport vagy aktívaló csoport, például halogénatom vagy -0-S020-(CH2)9-CH3 - adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül reagáltatunk. A kiindulási anyagok típusától függően az a) - b) eljárások szerint a racém vegyületek szintézisét a következő reakcióvázlatokkal érzékeltetjük: az a) eljárást az 1. reakcióvázlat, illetve a b) eljárást a 2. reakcióvázlat mutatja be. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban fordulnak elő, melyek kép és tükörkép (enantiomerek) módjára viselkednek. A találmány kiterjed a pozitív inotróp hatású enantiomerek, valamint a racém formák előállítására is. A racém elegyeket egységes sztereoizomeriájú komponensekre választhatjuk külön [lásd E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962, vagy a 3 447 169 számú német szövetségi közrebocsátási iratot]. Az a) és b) eljáráshoz higítószerként inert szerves oldószereket használhatunk. Ide tatoznak előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, n- illetve izopropanol, éterek, például dietil- éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy glikol-mono- vagy dietil-éter, jégecet, piridin, dimetilformamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy hexametil-foszforsav-triamid vagy toluol. A b) eljáráshoz ugyanezeket a szerves oldószereket használhatjuk kivéve az alkoholokat. A b) eljárásnál előnyös, ha az Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó dekanolokat adott esetben reakcióképes (IV) általános képletű dihidro-piridinsavakkal reagáltatjuk, vagy a reakcióképes decil-származékokat dihidropiridin-savakkal vagy ezek sóival reagáltatjuk. Az a) - b) eljárásoknál a reakcióhőmérséklet tág határokon belül változhat. Általában 10 és 200 °C, előnyösen 30 és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárásnál a reakcióben résztvevő anyagok aránya tetszőleges. Általában moláris mennyiségben alkalmazzuk a komponenseket. A (II) általános képletű kiindulási anyagként használt fluor- metoxi-benzaldehideket a fluorkémiában szokásos módszerrel állíthatjuk elő szilicil-aldehidből és klór-fluor-metánból. A (III) általános képletű nitro-aceton ismert [lásd N. Levy, C. W. Scoufen, J. Chem. Soc. 1946, 1100; C. D. Huret, M. E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)]. A (IV) általános képletű ilidén-vegyületek újak, azonban analóg eljárásokkal előállíthatok [lásd Dornow és W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)]. A (V) általános képletű amino-krotonsavészterek ismertek [lásd S. A. Glickman, A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)]. A (VI) általános képletű dihidropiridin-karbonsavak újak, és analóg módon, például a 71 819 számú európai szabadalmi leírás szerint előállíthatok. A találmány szerint előállított vegyületek nem várt értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Befolyásolják a szív összehúzódási erejét és a simaizom tónust. Ezért gyógyszerként alkalmazhatók patológiailag megváltozott vérnyomás befolyásolására, koszorúér betegségek gyógyítására és szívelégtelenség kezelésére. Ezenkívül alkalmazhatók a szívritmus zavarok kezelésére, a vércukor csökkentésére, a nyálkahártya duzzadásának csökkentésére, és a szervezet só és folyadék háztartásának befolyásolására. A találmány szerint előállított vegyületek szívre és érrendszerre gyakorolt hatását tengerimalac izolált perfundált szívén vizsgáltuk. Ehhez 250-350 g súlyú tengerimalacok szívét alkalmaztuk. Az állatokat a fejre gyakorolt egyetlen ütéssel elpusztítjuk, a mellüregüket felnyitjuk és a szabadon preparált aortába egy fémkanült kötünk. A szivet és a tüdőt elválasztjuk a mellüregből és egy aorta kanülön keresztül folyamatos perfúzió mellett a perfúziós készülékre csatlakoztatjuk. A tüdőket a tüdő gyökerénél elválasztjuk. Perfúziós közegként Krebs-Henseleit-oldatot használunk (118,5 mmól/1 NaCl, 4,75 mmól/1 KC1, 1,19 mmól/1 KH2PO4, 1,19 mmól/1 MgS04, 25 mmól/1 NaHC03, 0,013 mmól/1 Na2EDTA), az elegy kalcium- klorid tartalma 1,2 mmól/1. Energiaszolgáltató anyagként 10 mmól/1 glükózt adunk hozzá. A perfúzió előtt az oldatot részecskementesre szűrjük. Az oldatot 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó karbogénnel gázosítjuk, a pH érték 7,4-en történő fenntartásához. A szíveket 32 °C hőmérsékleten egy henger szivattyú segítségével 10 ml/perces állandó áramlással perfundáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
