199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 199796 B

2

NMR (CDCI3, TMS): 1,10-1,40 (9H, m); 2,20 (3H, s); 2,50 (2H, q); 3,80-4,20 (6H, m); 5,10 (1H, m): 6,90-8,10 (5H, m).

9. Példa

A 8. példa szerint eljárva, propionil-klorid, hexanoil-klorid, heptanoil- és dekanoil-kloridból és a megfelelő 2-merkapto-metil- 6-metil-l,4-dihidropiridin vegyületből kiindulva a következő 6- metil-l,4-dihidropiridin vegyületeket állítottunk elő:

2-(propionil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (o-klór-fenil); olaj

- 2-(heptanoil-tio)-metil-3-etoxi-karbonil-5-izopropoxi-karbonil-4- (m-nitro-fenil); olaj- 2-(hexanoil-tio)-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxikarbonil-4-(m- klór-fenil); olaj

10. Példa

5,6 g 2-klór-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint 20 ml

EtOH/DME (5:1) elegyben oldunk, és cseppenként +10 'C hőmérsékleten 10 ml etanolban oldott 1,8 g nátrium-tiofeniláthoz adagoljuk nitrogén atmoszférában. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten 5 hagyjuk állni, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot 100 ml Et20 és 50 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist 2x20 ml nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd 3x20 ml vízzel mossuk, ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A 10 visszamaradó anyagot izopropil-éterből átkristályosítva 5,7 g 2-(fenil-tio)-metil-3,5- di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk.

Op.: 92-94 °C.

15 11. Példa

A 10. példa szerint eljárva, szubsztituált tio-fenolból és a megfelelő 2-klór-metil-l,4-dihiropiridinbőI kiindulva a következő táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk elő:

2. Táblázat

(la) általános képletű vegyület

R1

R2

Y

Op. CC)

C02Et

O-NO2-C6H5

H

135-136

C02Me

m-N02C6H5

H

125-126

C02Et

m-Cl-C6H5

H

olaj

C02Et

m-CF3-C6H5

H

olaj

C02Et

0-CI-Q5H5

H

olaj

CN

m-N02C6H5

H

olaj

N02

m-N02CóH5

H

olaj

C02Me

ß-piridil

H

olaj

C02Me

a-furanil

H

olaj

C02Et

m-N02C6H5

o-COOH

179-181

C02Et

m-NCteCóHs

P-OCH3

164-166

C02Et

m-N02CóH5

p-F

103-105

C02Et

m-NO^Hs

p-Cl

124-126

C02Et

m-N02CöH5

P-NHCOCH3

166-168

C02Et

m-N02CóH5

P-NH2

104-106

CN

m-N02C6H5

P-NHCOCH3

60-63

C02Et

ß-piridil

p-F

olaj

C02Et

m-N02CöH5

o-NH2

104-106

12. Példa

4,8 g 2-merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m- 50 nitro-fenil)- 6-metil-l,4-dihidropiridint, 2,3 g 2-brómetil-benzolt, 0,15 g tetrabutil-ammónium-bromidot, 50 ml toluol és 12 ml 1 n nátrium- hidroxid oldatot szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 2 órán át keverünk. A szerves fázist elválasztjuk, 2x20 ml 55 telített vizes NaH2P04 oldattal, majd 3x20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/AcOEt 80:20), amikor is 4,4 g 2-[(2-fenil-etil)-tio]-metil- 3,5-di(etoxi- 60 karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4- dihiropiridint nyerünk.

Op.: 73-75 °C.

13. Példa

A 12. példa szerint eljárva a következő vegyületet állítottunk még elő:

2-[(fenil-metil)-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro- fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin; o.p.: 91-93 "C;

14. Példa

2,5 g 2-klór-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-l,4-dihidropiridint 25 ml EtOH-ban oldunk, és -10 "C hőmérsékleten cseppenként 0,77 g 2-merkapto-pirimidint és 0,84 ml 35 %-os vizes nátrium-hidroxidot tartalmazó 15 ml etanolhoz adagoljuk.

Két óra elteltével az oldatot néhány csepp ecetsavval megsavanyítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot 50 ml AcOEt-ben

9