199796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-tio-metil-szubsztituált-1,4-dihidropiridinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199796 B

2

oldjuk, a szerves fázist 4x10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítva 2,7 g 2[(2- pirimidil)-tio]-metil-3,5-etoxi-karbonil-4-(mnitro-fenil)-6- metil-1,4-dihidropiridint nyerünk.

Op.: 115-117 "C.

15. Példa

A 14. példa szerint eljárva a megfelelő (III) általános képletű heterociklusos tiol-vegyületekből kiindulva a következő táblázatban összefoglalva vegyületeket állítottuk még elő:

3. Táblázat

(1/1) általános képletű vegyület

R

O.p. CC)

(1) képletű csoport

73-75

(2) képletű csoport

118-120

(3) képletű csoport

131-133

(4) képletű csoport

133-135

(5) képletű csoport

113-115

(6) képletű csoport

102-105

(8) képletű csoport

104-107

(9) képletű csoport

116-120

(10) képletű csoport

104-107

(11) képletű csoport

99-101

(12) képletű csoport

161-163

(13) képletű csoport

177-179

(14) képletű csoport

72-74

(15) képletű csoport

148-150

(18) képletű csoport

200-202

4. Táblázat

(1/2) általános képletű csoport

Ri R2

Op. CC)

CN m-N02-CóH5

163-165

NO2 0-CF3

olaj

16. Példa

20 ml 0,37 mólos monoperftálsav etil-acetátos oldatához 0 °C hőmérsékleten 3,5 g 2-(fenil-tio)-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin és 3 g nátrium- hidrogén-karbonát 20 ml etil-acetáttal készült oldatát adagoljuk, majd 30 perc elteltével a keveréket leszűrjük, a szűrletet 1 n nátrium-tioszulfát oldatta (2x10 ml), majd (2x20 ml) telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 3x10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (hexán/AcOEt 85:15), amikor is 3,5 g 2-(fenil-szulfinil)-metil-3,5-dietoxikarbonil-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridint nyerünk.

O.p.: 160-162 “C.

17. Példa

A 16. példa szerint eljárva a következő táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk még elő:

5. Táblázat

(1/3) általános képletű vegyület

X

R

Op. CC)

1H-NO2

(19) képletű csoport

158-162

m-N02

(20) képletű csoport

168-170

m-N02

(21) képletű csoport

169-171

m-N02

(22) képletű csoport

157-161

0-NO2

(22) képletű csoport

olaj

m-N02

(24) képletű csoport

157-159

18. Példa

1,6 g l-klór-2-pentanont 15 ml THF-ben oldunk, majd 0 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 5,2 g, 30 ml THF-ben oldott 2-merkapto-metil-3-etoxikarbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro- fenil)-6-metil-1.4- dihidropiridin-nátriumsót (a megfelelő tiolból és nátrium-hidridből in situ előállítva) adagolunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 150 ml AcOEt-t adagolunk hozzá, a szerves fázist telített vizes NaH2PC>4-gyel mossuk (2x20 ml), nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot Et20-ből átkristályosítva 4,25 g 2[(2-oxo-pentil)-tio]- metil-3-etoxikarbonil-5-metoxi-karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6- metil-1.4- dihidropiridint nyerünk.

Op.: 128-130 *C.

19. Példa

Az 1-4. példa szerint előállított megfelelő 2-merkapto-metil-1,4- dihidropiridin és valamely következő aktivált halogén vegyület reagáltatásával fenacilbromid, epiklórhidrin, epibrómhidrin és N- (4-bróm-butil)-ftálimid a 12. és 18. példa szerinti eljárással a következő vegyületeket állítjuk még elő:- 2-[(2-fenil-2-oxo-etil)-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin; o.p.: 152-154 °C;

- 2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)-6-metil-l ,4-dihidropiridin, o.p.: 107-109 •C;- 2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, o.p.: 100-103 °C;- 2-[(oxirán-2-il)-metil-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-klór-fenil)-6-metil-1,4-dihidropiridin, o.p.: 80-84 °C;- 2-[4-(N-ftalimido)-butil-tio]-metil-3-etoxi-karbonil-5-metoxi- karbonil-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-1,4- dihidropiridin, o.p.: 125-127 °C;

20. Példa

2,8 g 2-(pirrolidin-l-il)-l-klór-etán-hidrokloridot, 5,4 g 2- merkapto-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4-(mnitro-fenil)-6-metil- 1,4-dihidropiridint és 2 g nátrium-etoxidot 70 ml etanolban a visszafolyatás hőmérsékletén 6 órán át melegítünk, majd ecetsavval megsavanyítunk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot ismert módon feldolgozzuk, és szilikagélen kromatografáljuk, (eluens: ecetsav/metanol 99:1), amikor is 2,8 g 2-[2-(pirrolidin-l-il)-etiltio]-metil-3,5-di(etoxi-karbonil)-4- (m-nitro-fenil)-ómetil-l,4-dihidropiridint nyerünk, olajos anyag for5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10